第七章 外源化学物致突变作用 PPT精品课件.pptVIP

2. DNA加合物形成 活性化学物与 生物大分子（如蛋白质、核酸等）之间通过共价键形成的稳定复合物，很难用一般的化学或生物学方法使其解离 可活化癌基因，影响调节基因和抑癌基因的表达。 3. 交联物形成 DNA-DNA交联（DNA-DNA cross linkage，DDC） 成因：DNA分子上一条链的碱基与互补链上的相应碱基形成共价连接。 后果：DNA复制时不能解离，引起DNA复制、转录停止，细胞死亡。 相关物质：亚硝酸、丝裂霉素C、氮芥、硫芥、顺二胺二氯化铂等 DNA-蛋白质交联（DNA-protein crosslink，DPC） 成因：主要是由于DNA与蛋白质之间的共价键结合。 后果：影响DNA构象与功能 相关物质：苯并芘、砷化合物、醛类化合物、辐射等 （二）引起突变的细胞分裂过程的改变 与微管蛋白二聚体结合：妨碍微管的正确组装，引起细胞分裂完全抑制，如秋水仙碱、长春碱等。 与微管上的巯基结合：如铅、汞、砷等 破坏已组装好的微管：灰黄霉素破坏微管聚合-解聚的动态平衡，秋水仙碱直接使微管解体，毛地黄皂苷通过蛋白质变性作用破坏微管。 妨碍中心粒移动：秋水仙碱妨碍有丝分裂早期两对中心粒的分离和移向两极。 其他作用 （三）其他的改变 1. DNA复制的高保真性 2. 修复 （四）突变的后果 第四节 机体对致突变作用的影响 一、DNA损伤的修复 二、遗传因素对致突变作用的影响 一、DNA损伤的修复 1. 直接修复（direct repair） 2. 切除修复（excision repair） 3. 错配修复（mismatch repair） 4. 双链断裂修复（double-strand break repair） 5. 交联修复（crosslink repair） A.形成嘧啶二聚体 B.光复合酶结合于 损伤部位 C.酶被可见光激活 D.修复后酶被释放 DNA紫外线损伤的光复合酶修复 1. 直接修复 （1）光复活 （2）“适应性”反应（adaptive response） 2. 切除修复 （1）核苷酸切除修复（nucleotide-excision repair） 在DNA内切酶、DNA聚合酶、外切酶、DNA连接酶等共同作用下，将DNA受损部位部分切除，并以其中一条链为模板，合成修复。 消除由UV引起的损伤，也能消除由电离辐射和化学诱变剂引起的其他损伤。切除的片段可由几十到上万 bp，分别称短补丁修复、长补丁修复。 （2）碱基切除修复（base-excision repair） DNA 糖基酶（DNA glycosylase）修复：糖基酶可识别 异常的碱基，通过切断碱基与脱氧核糖连接的键，使 受损的碱基脱落，产生无碱基（AP）位点，再由AP 内切酶修复系统修复。 AP内切酶修复系统修复：由内切酶、外切酶、聚合酶 和连接酶活性来完成，以修复AP位点。 3. 错配修复 DNA错配修复系统（mismatch repair，MMR）广泛存在 于生物体中。 识别并去除错配的碱基。 MMR基因缺陷会造成基因组的不稳定，并与肿瘤易感性 和自发肿瘤有关。 错配修复主要步骤：通过一个特定的连接在错误配对处 的蛋白质识别损伤，并在该处募集一个或多个蛋白质使 结合更加稳固，在距错误配对一定距离处切割DNA，切 除错误配对，重新合成和连接。 4. 双链断裂修复 DNA双链断裂严重威胁细胞存活。 未修复的双链断裂可以启动DNA损伤反应系统，使 细胞阻滞于周期的某一期或诱发细胞凋亡。 双链断裂可以通过同源重组或者非同源末端连接机制 被修复。 5. 交联修复 当细胞内发生DNA链内交联，会造成双链的断裂，机体启动两种修复： 无误交联修复：降解双螺旋，使链内交联转变为链内二核苷酸加合物接连于双链断裂处，随后Holiday连接体分解，核苷酸切除修复最终去除二核苷酸交联； 易误交联修复：包括整个核苷酸切除修复和易误DNA聚合酶。 二、遗传因素对致突变作用的影响 （一）代谢酶遗传多态性 1. 氧化代谢酶 2. 酯酶 3. 谷胱甘肽硫转移酶（GST） （二）修复功能的个体差异 1. O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT） 2. 聚（二磷酸腺苷-核糖）多聚酶（PARP） （一）代谢酶遗传多态性 1. 氧化代谢酶 CYP1A1基因是编码芳烃羟化酶（AHH）。AHH能催化多环芳烃等致癌物质活化。研究发现，C