自噬说课讲解.pptVIP

自噬最初是在酵母菌应对饥饿时发现的，酵母菌通过自噬维持氨基酸水平和上调线粒体功能来支持饥饿条件下酵母细胞的存活[27]。 * 自噬是一种复杂的生理现象， 根据底物进入溶酶体的途径不同可分为三种类型： * 在营养物质缺乏、氧化应激损伤等情况下，粗面内质网的非核糖体区域、高尔基体等来源的自噬体膜脱落形成双层膜结构，包绕待降解物(胞质、细胞器或蛋白质)，形成前自噬体；双层膜结构逐渐延伸，将待降解的胞质成分完全包绕形成自噬泡或自噬体：自噬体通过细胞骨架微管系统运输至溶酶体，与之融合形成自噬溶酶体并降解其内容物，自噬体膜脱落再循环利用．自噬降解产物也可作为其他蛋白的合成原料。 。Vps34一vpsl5一Beclinl激酶复合物通过运送At9和脂质参与了双层膜结构的形成 * 该过程具有一定的选择性 * ，据报道p53、Ras和内质网应激在调控自噬方面也起到了重要作用1 * Beclin 1与不同的蛋白分子结合对自噬体的形成和成熟产生不同的作用。 * 。在调节mTORC1的三条信号通路中， * 细胞自噬是一个动态过程，对自噬体数量的测量只能描述自噬过程中的某一静态瞬间，而不能反映其整体的动态活性。 * 细胞中LC3水平升高可能是由于自噬活性的增加导致，也可能是由于自噬体在后期降解过程被阻滞导致，因此单纯在某一时间点测量细胞在特定药物作用下的LC3含量并不能准确反映细胞的自噬活性。 p62蛋白检测亦被用于自噬水平评价中。p62/SQSTM1是一种多功能蛋白，参与多种信号传导通路（包括凋亡和细胞自噬），其包含与LC3蛋白结合的结构域，二者的结合物进入自噬溶酶后被降解，如果自噬被抑制，SQSTM1水平则上升。p62/SQSTM1的水平与基础自噬水平成负相关关系， * 通过阻断自噬体与溶酶体的融合，导致自噬体的积累 * 自噬在肿瘤发生、发展、转移的过程中具有“双刃剑”的作用。 * 病原体和细胞毒性物质的刺激可以使机体产生慢性炎性损伤， 而慢性炎症环境又可以激活癌基因， 导致肿瘤发生 自噬能通过维持染色体稳定和促进机体免疫应答反应等途径来抑制肿瘤的发生。 * 自噬（autophagy） 是细胞的自体吞噬、 消化的过程。 细胞通过双层膜结构包裹细胞内的胞浆和小细胞器，并运送到溶酶体中进行代谢，降解细胞毒性物质，为细胞提供营养物质和能量，维持细胞的代谢平衡，缓解应激压力的细胞自我保护机制 ，是真核细胞中一种高度保守的细胞生物学行为。 一、自噬分类 巨自噬（macroautophagy） 微自噬（microautophagy） 分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediate autophagy， CMA） 1.巨自噬（通常简称为自噬） 是细胞内大分子物质和小细胞器被运送到溶酶体进行降解的过程。 内质网和高尔基体膜被拉长， 并包裹周围的细胞质或特定物质形成双层膜结构，即自噬体（autophagosome）。 自噬体随后与溶酶体融合形成自噬溶酶体（autolysosome），其内包裹的物质被溶酶体内水解酶分解代谢， 形成小分子物质（如氨基酸、核苷酸等）又被细胞重新利用。 Atg5-Atgl2一Atgl6和LC3一PE Vps34一vpsl5一Beclin1 ULK Atg9 2.微自噬：溶酶体膜随机内陷包裹周围细胞质的一种非选择性的溶酶体降解过程。 3.分子伴侣介导的自噬：存在于哺乳动物中，是细胞内的分子伴侣蛋白，如热休克蛋白70，与有特定序列的可溶性蛋白底物结合，最后被运送到溶酶体内降解的过程。 二、 自噬的调控 细胞中的自噬主要由营养状态、能量水平和生长因子来调控。 I型磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路：生长因子 Ⅲ型PI3K通路：氨基酸的水平 腺苷酸活化蛋白激酶(LKBl/AMPK)通路：AMP 生长因子充足、氨基酸充足、ATP充足时，通过相应通路……最终激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物(mTORCl，自噬抑制因子)，从而抑制自噬；反之则激活自噬。 调控自噬的信号通路 1、 Beclin 1 Beclin 1与多种因子（Atg14L，UVRAG，Bif-1，Rubicon，Ambra1，HMGB1，nPIST，VMP1，SLAM，IP3R，PINK）共同作用来调节脂质激酶Vps34蛋白，促进Beclin 1-Vps34-Vps15核心复合物的形成，从而影响细胞的自噬活性。在这一过程中，Ⅲ类PI3K激酶复合物是调节作用的核心调控因子，其包括Vps34/PI3KC3催化亚基、Vps15/PI3KR4调节亚基和Beclin 1、UVRAG、Atg14L、Rubicon蛋白。 Beclin 1蛋白的BH3结构域可与抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-W、Bcl-XL相互作用。Bcl-2与Beclin 1的