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格列卫的应用 Glivec (imatinib): 简单介绍 ? 作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号 传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼（ imatinib mes ylate ）的上市已经博得了国际医药学界各方 的一致好评：它不仅代表一类作用机制全新的 抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用，且其 开发过程本身就已预示了一种疾病治疗药物发 展的方向，即药物作用靶的必将日益趋向分子 水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、 副反应的最有效途径 开发历史 ? 甲磺酸伊马替尼由 Novartis 公司开发，其化学名为 4-[ （ 4- 甲 基 -1- 哌嗪基）甲基 ]-N-[4- 甲基 -3 － [4 －（ 3- 吡啶基） -2- 嘧啶 基 ] 氨基 ]- 苯基 ] 笨甲酰胺甲磺酸酯。 ? 甲磺酸伊马替尼已在美国、欧盟和日本等国获得孤稀药物地 位，并于 2001 年 5 月 10 日获得美国食品与药品管理局（ FDA ） 的批准，用于治疗 α - 干扰素（ interfer on － alfa ）治疗失败胚 细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患 者。甲磺酸伊马替尼也已在欧盟、日本等各主要国家提出了 同样适应症的新药申请，在国内则于 2001 年 4 月 4 日被国家 药品监督管理局允其进入临床试验。 适应症 ? 慢性粒细胞白血病：急变期、加速期和慢性粒细 胞白血病用于干扰失败的慢性期。 FDA 于 2001 年 12 月 20 日宣布，将格列卫作为治疗慢性髓样 白血病病人的一线用药； ? 恶性胃肠道间质瘤：不能手术切除的恶性胃肠道 间质瘤，手术失败的恶性胃肠道间质瘤或转移的 恶性胃肠道间质瘤。 2002 年 2 月 1 日， FDA 批准 了格列卫的第二个适应症，即用于治疗不能进行 手术切除的胃肠道间质肿瘤， 适应症 ? 无法切除的、转移性和或复发性的隆凸性皮肤纤维 瘤 ? 顽固性 Ph 染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病 ? 与血小板源性生长因子受体（ PDGFR ）基因排列 相关的骨髓异常增生性疾病 ? FIP1L1/PDGFR-a 融和基因阳性或隐性嗜酸性粒细 胞过多综合症或慢性嗜酸性粒细胞白血病 ? 无 D816V 基因突变或不明基因突变的系统性肥大细 胞增多症 CML ? 慢性粒细胞白血病（ Chronic Myelogenous － Leukemia ， CML ）是一种以贫血、外周血粒细 胞增高和出现各阶段幼稚粒细胞、嗜碱粒细胞增 高、常有血小板增多和脾肿大为特征的起源于多 能造血干细胞的克隆性疾病。本病有从慢性期 (Chronic PHase ， CP ）演变为加速期 （ AcceleratePHase ， AP ）最终进入急变期 （ Blastic PHase ， BP ） ? 白血病细胞有特征性 t （ 9 ； 22 ） (q34;q11 ）染色 体易位（ Ph 染色体）及由该染色体易位导致形 成的 B C R / A B L 融合基因异常 疗效 ? 大量临床研究的结论显示，格列卫治疗的血液学完全 缓解率（ HCR ）、细胞遗传学完全缓解率（ CCR ） 和主要分子生物学反应率（ MCR ）在 C M L 的不同发 展阶段中显著不同，按它们的高低或疗效的好与差排 序为： CML 慢性早期＞慢性晚期＞加速期＞急变期， 越早用 CCR 、 MCR 越高，无疾病进展生存率越高。 ? 有限资料报告尽管格列卫治疗获得细胞遗传学或分子 水平完全缓解，但停药后 CML 仍又复发，因此，仅 用格列卫治疗能否根治 CML 仍然需要更远期的随访 并发症和处理 ? 恶心、局限性水肿，肌肉痛性痉挛、腹泻、呕吐、 皮疹、乏力及血细胞减少 ? 最近有文献报告 357 例 CML 患者应用格列卫治疗 4.5 ～ 5 年，应用 600 ～ 800 mg/d 者占 10% ， 300 mg/d 占 9% ， 400 mg/d 占 81% ，在持续治疗 3 年以 上的 427 例患者中发生Ⅲ～Ⅳ级副作用占 7% ，它们 的主要不良反应及其比例为中性粒细胞减少 2.3% 、 血小板减少 1.2% 、贫血 0.9%, 肝酶增高 0.2% ，其他 药物相关不良事件 2.6% ，未见因副作用致死的报告 并发症和处理 ? 2 0 0 6 年度美国 NCCN 关于慢性髓细胞白血病治疗 指南中对Ⅲ～Ⅳ级血液学毒性的处理建议 [6] ：①停格 列卫 2 周血像恢复至＜Ⅱ级者再治疗时可恢复原剂量； ②需要停药 2 周以上才恢复至Ⅱ级者，格列卫复用时 应减量 25% ～ 33% ；③格列卫剂量＜