嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制.pptVIP

嘌呤代谢紊乱与痛风 知行合一、经世致用 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 01 痛风简述 知行合一、经世致用 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 痛风（gout）：由于嘌呤代谢紊乱, 导致血尿酸水平增高, 和/或尿酸排泄减少而 尿酸盐沉积在组织关节处的疾病。 知行合一、经世致用 急性关节炎期及间歇期： 1.在午夜或清晨突然起病，关节剧痛，数小时内到达高峰 2.受累关节出现红、肿、热、痛和功能障碍3.首次发作累及单一关节， 单侧第1跖趾关节最常见4.发作呈自限性，多于2周内自行缓解，红肿消退后受累 关节处皮肤脱压 痛风的两个显著时期： 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 知行合一、经世致用 痛风石及慢性关节炎期：1.痛风石存在于关节周围以及鹰嘴、跟腱、髌骨滑囊处沉积2.痛风石的外观为大小不一的、 隆起的黄白色赘物，表面菲薄，破溃后排出白色粉状或糊状物3.受累关节非对称性不规则肿胀、疼痛 4.关节内大量沉积的痛风石可造成关节骨质破坏，导致患者出现关节畸形，尤其在手和足，并可造成残疾 尿酸盐晶体沉积于关节、 软组织和肾脏等处形成痛风石 偏振光显微镜下双折光的针状尿酸盐结晶 嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成增多 或/和 肾脏和肠道对尿酸的排泄量减少 血尿酸呈现超饱和状态 尿酸盐晶体析出 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 痛风形成机制简述： 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 02 嘌呤核苷酸合成与代谢回顾 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 从头合成途径 (denovo synthesis pathway)：是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。 1.IMP的合成 IMP 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 2、AMP和GMP的生成 ①腺苷酸代琥珀酸合成酶 ③IMP脱氢酶 ②腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ④GMP合成酶 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 补救合成途径(salvage synthesis pathway) 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 方式一：利用体内现成的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸 方式二：人体内嘌呤核苷的重新利用生成嘌呤核苷酸。 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 嘌呤核苷酸的分解代谢： 核苷酸在核苷酸酶作用下，水解为核苷和磷酸。 在核苷磷酸化酶的作用下，核苷分解为碱基和戊糖-1-磷酸 核苷酶 核苷酶 次黄苷 嘌呤核苷磷酸酶 次黄嘌呤 黄嘌呤 黄嘌呤核苷 黄嘌呤核苷酸 03 hPRS1与HGPRT异常 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 PRS活性异常升高：hPRS的活性异常升高而导致PRPP浓度升高，高浓度的PRPP导致过多的嘌呤核苷酸的产生，嘌呤核苷酸分解代谢产生了过高的尿酸，尿酸浓度超过了肾的排泄能力，结果导致尿酸在软骨组织、关节等处积累，连锁反应导致了痛风和少数的袖经左面的疾病。 枯草杆菌Bacillus Subtilis的PRS： 1.为六聚体，具有较高的对称性 2.每一个亚单位(Subunit)有两个结构域(Domain),活性部位位于两个结构域之间，包括来自两个亚单位的残基 3.激活剂Pi和抑制剂ADP结合于相同的别构位点，别构位点的氨基酸来自六聚体中的3个亚单位 4.活性位点和变构调控位点非常保守，且组成来源于不同的亚基。 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 编码PRPS基因的一级结构中的, 由于点突变导致编码的氨基酸残基被取代, 监管机制和变构核苷酸的反馈抑制机制被破坏, 造成PRPS超活性。目前以发现七种突变类型。 人体组织内有三种PRPP合成酶： hPRS1, hPRS2 和hPRS3 hPRS1与hPRS2、3相比更具有