4.3病理生理学病理生理学.pdf

3. 药物宏观性质 与药动学性质的关系 aa 建立药动学性质与药物宏观性质的关联 药动学性质及安全性 生物利用度，半衰期，清除率，DDIs； CYP，hERG，细胞毒性，三致作用 生物体 理化性质 生化性质 离解性，溶解性，渗透性， PBDD 代谢，结合，转运体亲和力， 化学稳定性 靶点亲和力 物理环境 蛋白质 结构特性 分子量，亲脂性，氢键，极性， 分子形状，柔性 药物的宏观性质与PK性质 • 分子量：反映分子大小的参数，与透膜吸收和代谢有关 • 水溶性： 口服吸收的前提，氢键可增加化合物的水溶性 • 亲脂性：亲脂性有利于跨膜被动扩散 • 离解性：与溶解性和透膜性密切相关 • 柔性：反映分子形状的重要参数 • 极性表面积：比氢键更能反映分子极性的真实情况 药物的宏观性质之一、分子量 • 分子量是选取先导物和临床候选药物的重要因素，对于提高新药研制 的成功率有重要意义 • 分子量大的化合物，功能基团多，增加了与受体结合的机会和强度 • 分子量过大影响化合物的水溶性 ，且被动扩散过程中难以渗透生物膜 上脂肪链有序紧密排列的磷脂双分子层，不利于透膜和吸收 • 分子量大的化合物可能含有易被代谢的基团和毒性结构 ，不适宜作为 先导物 上市口服药物/临床候选药物的分子量分布 （1985-2000年） Wenlock MC. J Med Chem, 2003, 46, 1250. 药物的宏观性质之二、水溶性 • 水溶性是口服吸收的前提条件，是穿透细胞膜的必要条件。 • 氢键可增加化合物的水溶性。 • 化合物只有在氢键破坏后才能渗透磷脂双分子层，因此，氢键数过多 不利于从水相经被动扩散分配到磷脂层。 • 水溶性影响候选药物在体内外的活性筛选质量 • 水溶性影响制剂的选择和质量 增加氢键，提高水溶性 屠呦呦——2015年诺贝尔生理学与医学奖 青蒿素 增加氢键和 可离解基团 图片来源百度百科 青蒿琥酯 双氢青蒿素 药物的宏观性质之三、亲脂性 适宜的亲脂性有多层次的贡献： • 药效：亲脂性基团或片断参与同靶标的结合； • 药代动力学：整体药物的亲脂性可影响透膜(穿透细胞膜磷脂层) ； 与血浆蛋白结合；组织分布(脂肪组织蓄积) ；穿越血脑屏障的能力； 代谢稳定性； • 生物药剂学：影响药物分子在剂型中的溶出度、分散度以及制剂的 稳定性。 • LogP 和LogD7.4 上市口服药物的亲脂性比较 增加亲脂性，提高透脑率 H C H C 3