（精选课件）无菌生产工艺质量控制要点.pptVIP

非无菌区可使用双层包装。 * 应采用培养基代替药品进行无菌灌装对无菌工艺进行验证。此模拟工艺称之为“培养基灌装”。它通常需要将培养基暴露于设备、容器胶塞密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。将装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长，然后对结果进行评价，借以确定实际生产中（如开机前的调试、加入无菌原辅材料、无菌连接、灌装和密封）产品污染的概率。培养基模拟灌装试验中由环境监控获得的数据，对评估生产线也是十分有益的。 * * 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 生产线初始验证时，培养基灌封应重复多次，以确保结果的一致性和有效性。因为单独一批试验可能说明不了问题，而多批次灌封试验结果的差异可能是工艺过程失控的象征。在初始验证时，至少要连续成功地灌封3个批次。初次验证后，为了评估无菌工艺的受控情况，每条生产线的培养基灌封每年应不得少于两次。应综合考虑每一班及更换班次中有代表性的活动及干预，将其列入每半年进行的再验证计划中。例如，对一个生产班的评估，应阐明这个班次与时间相关的特点及生产操作的特点[]。生产期间，所有批准进入无菌操作区的人员，包括技术人员、维修人员，应至少每年参加一次培养基灌封?。参与人员应按常规生产的职责从事与其相关的活动。 一个可能的例子是一个班换班期间，人员移动，进出无菌区并在更衣室更衣。 ? * 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 生产线初始验证时，培养基灌封应重复多次，以确保结果的一致性和有效性。因为单独一批试验可能说明不了问题，而多批次灌封试验结果的差异可能是工艺过程失控的象征。在初始验证时，至少要连续成功地灌封3个批次。初次验证后，为了评估无菌工艺的受控情况，每条生产线的培养基灌封每年应不得少于两次。应综合考虑每一班及更换班次中有代表性的活动及干预，将其列入每半年进行的再验证计划中。例如，对一个生产班的评估，应阐明这个班次与时间相关的特点及生产操作的特点[]。生产期间，所有批准进入无菌操作区的人员，包括技术人员、维修人员，应至少每年参加一次培养基灌封?。参与人员应按常规生产的职责从事与其相关的活动。 一个可能的例子是一个班换班期间，人员移动，进出无菌区并在更衣室更衣。 ? * 模拟灌装的瓶数基于具体工艺的污染风险，并应足以模拟正常生产那些有代表性的操作。一般可接受的灌装量在5000至10000瓶。如正常生产的批次量低于5000瓶，培养基灌装至少应为实际生产线最大的批次量。 当工艺设计所致的污染概率比较高时（如人工手动灌装），灌装数要足够大，一般为全批次量或接近全批次量。与此相反，采用隔离器的无菌工艺，因为没有人员直接干扰，其污染风险低，模拟灌装数可以比较小。 当某些产品的批次量超过一个班次，或批次量特别大时，培养基灌装的批次量问题特别重要。在设计模拟试验方案时，应对这些因素做出全面评估，以便验证方案能够充分体现大批次量相关的条件及风险。 物料、容器从灭菌后到灌装前的储存时间 灌装设备、灌装部件、产品组件、配储液罐、无菌服及各种器具等在实际灌装前能够放置的最长时间 使用接近或略超过规定储存期的物料或容器进行挑战 溶液配制后到过滤前能储存的时间 配液容器 储液容器 * 如无特殊要求，所用培养基能够支持微生物生长的菌谱范围要宽，应能促进革兰氏阳性、革兰氏阴性、酵母菌和霉菌的生长。通常可以选择大豆胰蛋白胨液体培养基。 在培养结束后应进行微生物促生长挑战试验。促生长试验的指示菌除了相关药典规定以外，还应考虑使用环境监控和无菌检查中的分离菌，以代表实际生产中的可能遇到的污染菌。促菌生长试验的接种量应不超过100CFU。如促生长试验失败，应进行调查并重复培养基灌装试验。 每瓶容器在培养前和培养中间阶段都要来回翻转，这样确保容器的内表面和密封件（如胶塞）内表面跟培养基完全接触。 灌装单元完成检查以后，所有完好的单元立刻进行培养，和完整性不相关的有缺陷的单元（例如外观缺陷）也进行培养，具有完整性缺陷的单元必须抛弃。 培养过后，任何被损坏的单元必须和灌装过程中损坏的单元一起计数，因为这些单元代表了市售药物的情况。从最终计数中排除这些培养单元（例如不完整单元）的决定都必须全面的解释，并在培养基灌装报告中作为偏差解释。如果发现在很难检测损坏和微生物污染之间有必然的联系，就必须进行完整的调查来查明原因。 具有合适教育背景，培