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细胞周期及其调控 Richard M. Schults  、概述 、细胞周期 、Rb调节 四、p53调节  概述 调节细胞分裂与死亡的生化通路与生物化 学和细胞生物学密切相关。 这些通路通常涉及多种信号转导蛋白,它 般具有酶活性(多为激酶、磷酸酶、蛋白 酶),或者通过与其他蛋白质结合并诱导相关蛋 白质的构象改变而传递信号。 对细胞分裂和死亡的信号通路调节是非常 复杂的,并非简单地将信号自一个分子传递到下 个分子的线性过程,部分通路甚至是多个平行 的通路通过节点连接、作用而形成的网络,相互 间可以串话。  细胞周期及其调节 细胞周期( cell cycle)连续分裂的细胞从上一次有丝分 裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个过程。包含G1 期、S期、G2期期、M期四个阶段。 可以简单的分为有丝分裂期(M期)和分裂期(G1期、S 期、G2期) 细胞分裂 (有丝分裂) 循环开始细胞增大并制 造新的蛋白质 准备分裂 休眠c 约束点: 细胞决定 复制DNA 是否完成循环  显微镜观察下的M期分裂步骤 口1、DNA浓聚为染色体 2、有丝分裂纺锤体在中心体形成 口3、核膜分裂 4、纺锤体微管与染色体结合 5、染色体沿着细胞赤道排列 6、姐妹染色体分离,形成两套染色体 7、在每套染色体周围形成核膜 ■8、染色体解聚 9、细胞质膜凹陷,母细胞形成两个子细胞  在G0期,细胞休眠或早衰。 休眠细胞不参与细胞周期,但可以通过生长刺激 (如提高环境中的生长因子浓度)使其重新进入 分裂周期。早衰细胞则不能。 口不同的细胞G0期休眠期不同。成纤维细胞与上皮 细胞的G0期休眠很短或没有,成人的肝细胞每年 约分裂一次,而成人脑细胞几乎从不分裂。 与G1相比,G0期细胞的代谢率,蛋白质转化与合 成率都比较低,并且缺乏细胞周期相关的关键蛋 白,包括周期蛋白依赖性激酶和相关的调节蛋白。  细胞周期的调节 细胞周期性蛋白依赖性激酶( cyclin- dependent kinase Cdk)调节细胞周期,催化ATP对底物蛋 白丝氨酸或者苏氨酸侧链的磷酸化。磷酸化的蛋 白在细胞周期的特定阶段发挥功能。Cdk的活性 受到其他蛋白激酶、蛋白磷酸酶、细胞周期蛋白 间的相互作用以及Cdk抑制蛋白的严密调控。 ■M期周期蛋白依赖性激酶(M-Cdk) ■M期细胞周期蛋白( M-cyclin)  红—M-Cdk绿—M- cyclin 合成 M-weel G2期 CAK 无活性 无活性 M-Cdc25 蛋白酶降解 APC 激活 激活  ■wee1是一种G2M期激酶,可在抑制位点P磷酸 化M-Cdk,从而抑制 M-Cdk/M- cyclin的活性,并 阻止细胞进入M期。当细胞进入M期时,抑制性 的磷酸基团被蛋白磷酸酶Mcdc25移除,we1 号终止释放,此外 M-CdK/M- cyclin还必须被M期 活化激酶MCAK(CDK活化激酶)激活,它催化 M-Cdk的活化位点磷酸化。 M期末尾, M-cyclinl的泛素化和细胞蛋白酶的降解 终止了 M-Cdk/M-cyclin的活性。 调节M- cyclin的泛素化作用系统为分裂后期促进 复合物( anaphase-promoting complex,APC)  泛素 ubiquitin)一个高度保守的蛋白质,由76 个氨基酸残基组成 ■泛素化:泛素C端甘氨酸残基通过酰胺键与目的 蛋白的赖氨酸残基的ε氨基结合。参与蛋白质降解 和功能调控等 调节G1/S期的泛素化作用统称为SCF复合物,在 泛素化作用和细胞周期蛋白降解时,所有Cdk都 会失活