外周血中miR-221表达水平与肺癌一代EGFR-TKIs获得性耐药的相关性研究.pdf

目 录 摘 要 1 Abstract 3 前 言 5 1 材料与方法 9 2 结果 14 3 讨论 20 4 结论 23 参考文献 24 综述：第一代 EGFR-TKIs 获得性耐药机制的研究进展 27 附 录 45 攻读学位期间论文发表情况 47 致 谢 48 个人简历 49 外周血中miR-221 表达水平与肺癌一代EGFR-TKIs 获得性耐药 的相关性研究 摘 要 背景 肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均较高，其中 80%为非小细 胞肺癌。以吉非替尼为代表的第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR- TKIs ）在临床上取得了较好的疗效，然而耐药问题不可避免。miR-221 在多种癌症 中表达明显上调，尤其是在肺癌中，miR-221 的表达改变能促进肿瘤细胞侵袭转 移。那么，肺癌患者对一代 EGFR-TKIs （吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼）产生的 耐药现象是否与外周血中 miR-221 的表达异常有关？这些问题目前尚未有答案。 目的 观察 EGFR 突变肺癌患者接受一代 EGFR-TKIs 治疗过程中外周血中 miR-221 表 达量的变化，探讨 miR-221 与一代 EGFR-TKIs 获得性耐药的相关性。 方法 研究对象选取在 2017 年 10 月至 2019 年 10 月期间就诊于新乡医学院第一附属 医院接受一代 EGFR-TKIs 治疗的 73 例晚期非小细胞肺癌患者作为研究对象。通过 荧光定量 PCR 技术检测用药过程中外周血中 miR-221 的表达水平，分析其与临床病 理参数、一代 EGFR-TKIs 耐药及预后的关系。 结果 1.按照 miR-221 表达水平分为高表达组，低表达组。分析外周血中 miR-221 高 表达与低表达与 NSCLC 患者临床病理资料的关系，结果发现 miR-221 高表达与肿 瘤 TNM 分期有关，差异具有统计学意义（P ＜0.05 ），而与性别、年龄、EGFR 基 因突变位点、淋巴结转移、远处转移均无相关性（P ＞0.05 ）。 2. 依据 miR-221 表达水平分为 miR-221 高表达组和 miR-221 低表达组，miR-221 高表达组中位无疾病进展生存时间（PFS ）为6 个月，miR-221 低表达组中位无疾病 1 进展生存时间（PFS ）为 12.6 个月。miR-221 高表达组 PFS 较低表达组 PFS 短（p ＜ 0.05 ），差异具有统计学意义。 3.采用单因素 Cox 回归分析NSCLC 患者 PFS 与不同临床病理参数（性别、年 龄、EGFR 基因突变位点、淋巴结转移、远处转移、肿瘤 TNM 分期、miR-221 表 达）的相关性显示，miR-221 高表达、肿瘤 TNM 分期（T3-T4 ）均为导致NSCLC 患者较短 PFS 的危险因素。 4.分析耐药时外周血中 miR-221 表达与不同临床病理参数（性别、年龄、耐药 情况、肿瘤部位、T790M 突变情况）的关系，结果显示耐药时外周血中 miR-221 与 上述临床病理参数均无相关性（P ＞0.05 ），差异无统计学意义。 5.荧光定量 PCR 结果显示：随着用药时间增加，外周血中 miR-221 的表达量呈 现逐渐上升趋势。 结论 外周血中 miR-221 的表达量随着用药时间增加而逐渐上升，表明miR-221 可能 是肺癌一代 EGFR-TKIs 耐药的标志物，