肿瘤微环境响应的含脂质分子抗癌缀合物的设计合成及应用.pdfVIP

肿瘤微环境响应的含脂质分子抗癌缀合物的设计合成及应用 摘 要 癌症，又称恶性肿瘤，是世界上危及生命的疾病之一。化疗治疗是癌症最有效的 方式之一。铂类抗癌药物和阿霉素作为最广泛使用的化疗药物，虽然取得了良好的抗 癌效果，但也伴随着严重的毒副作用。近年来，研究发现天然植物性的青蒿琥酯被发 现具有明显的抗肿瘤作用，且副作用最小。然而这些化疗药物都存在水溶性差、生物 利用度低、半衰期短、稳定性差，容易产生耐药性等缺点。解决这些问题的一个有效 方法是将药物负载在纳米载体中，纳米粒可通过 EPR 效应积累在肿瘤细胞中，响应肿 瘤微环境中的刺激，选择性地释放抗癌药物，最终实现癌症治疗。本文基于顺铂、阿 霉素和青蒿琥酯三种抗癌药物，构建了三种不同的抗癌前药纳米载药体系，并对其进 行体内外评估，实验结果均表明三个纳米递药体系能有效的提高抗癌药物的疗效，能 有效逆转了肿瘤细胞耐药性，提供了一种高效的抗癌方法。研究工作主要包括下列三 方面： (1) 合成了一种新型的带正电荷的四价铂前药（C 12-Pt-DFO ），并通过与带负电的 亲水性高分子 mPEG-b-PGA 进行组装，制备了粒径小、载药量高、稳定性优异的纳米 粒。这一纳米载药体系通过 ATP 依赖和网格蛋白介导的内吞途径有效的进入癌细胞， 在还原条件下可将四价铂还原，并快速释放二价铂，使细胞周期主要阻滞在 S 期，破 坏DNA 复制而引起凋亡，克服A549/DDP 和7404/DDP 细胞对顺铂的耐药性。 (2) 合成了双长脂链的 N,N -二-十二烷基-L-谷氨酸二酰胺- 阿霉素前药 （DOX- LGC12 ），并使用双亲性高分子mPEG-DSPE 与之共组装，制备了具有pH 响应的阿霉 素前药纳米粒。这一纳米载药体系能有效的进入癌细胞，在细胞内溶酶体中的酸性条 件快速释放出能与细胞核中的DNA 作用的DOX ，将细胞阻滞在G /M 期，抑制细胞增 2 殖，发挥细胞毒性，有效的逆转MCF7/ADR 细胞的耐药性。 (3) 合成了双长脂链的 N,N - 二- 十二烷基-L- 谷氨酸二酰胺- 青蒿琥酯 （ART- LGC12 ），使用双亲性高分子 mPEG-DSPE 与之共组装，制备了具有线粒体靶向的纳 米粒。这一纳米载药体系能有效的进入癌细胞，通过细胞内 Fe2+离子破坏 ART 分子内 过氧桥键，产生高毒性的 ROS ，降低线粒体膜电位，诱导细胞周期阻滞，引起细胞凋 亡，有效提高了ART 的抗癌效力。 关键词：铂药，阿霉素，青蒿琥酯，纳米载药体系，癌症，耐药性 I Design, synthesis and application of lipid molecular anticancer conjugates responsive to tumor microenvironment Abstract Cancer, also known as malignant tumor, is one of the life-threatening diseases in the world. Chemotherapy is one of the most effective approach for the treatment of cancer. Platinum-based drugs and doxorubicin, as the most widely used chemotherapeutic drugs, have achieved good anticancer effects, but also accompanied with serious toxic and side effects. In recent years, studies have found that natural plant-based artesunate has been