药物化学与工艺 药物构效关系（2） 模块一 单元一 药物构效关系（2）-3.docVIP

（三）药物-受体的亲和力 Ctark和Gaddum认为药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比，药物-受体相互作用服从质量作用定律。药物与受体的相互作用以下式表示： 式中R为受体，D为药物，[RD]为药物- 受体复合物，K1为复合物缔合常数，K2为复合物解离速度常数，K3为内在活性常数，E为效应，K为平衡常数。这里定义K为药物- 受体的亲和力（Affinity）。就其化学本质而言，可将亲和力K和自由能（△G）联系起来。 △G = - RTLnK （式1-7） K增大，系统释放能量，说明药物和受体已键合，形成了复合物。 亲和力K可用实验方法测得。就化学本质而言，可用药物和受体相互作用的键的类型来评估亲和力的强弱（表1-5）。 表1-5 药物- 受体相互作用类型与强度 键的类型 △G°/kJ·mol-1 键的类型 △G°/kJ·mol-1 共价键 -（170～420） 离子键 -（21～42） 偶极键 -（4～29） 氢键 -（4～29） 疏水作用 -4 范德华力 -（2～4） 药物分子和受体间的结合，除静电相互作用外，还可以通过各种化学键连接，如：离子键、氢键、疏水结合、范德华力以及共价键等形式作用。 氢键 氢键是指具有孤对电子的氧、氮、硫、氟、氯等原子和与碳、氮、氧、氟等共价结合的氢原子间形成的键。氢键其实也是一种偶极-偶极键。在氢键中，氢原子象一座桥处于两个电负性原子之间，一边是共价键原子，另一边是与之发生静电引力的原子。电负性原子除羰基氧外，还可以是氧和氮原子等。氢键的形成有其严格的空间方向要求。要生成有效的氢键，两个电负性原子必须具有足够的负性（图1-10所示）。氢键强度取决于氢给予体A-H和质子接受体B的空间关系。氢给予体A-H愈趋向B，即二者愈在同一直线上时，则生成的氢键将会愈强。 图1-10 氢键的形成（虚线表示氢键） 氢键的键能较弱，约为共价键的十分之一，但药物分子和生物大分子中常存在数量众多的氢键，对理化性质与受体相互间的结合的影响仍显重要。如α-螺旋蛋白多肽链或β-折叠蛋白多肽链中都有大量的羰基和亚氨基形成氢键，从而使蛋白质维持一定的构象。氢键对维持核酸分子的立体结构也有着极其重要的意义。同时，对复制、转录等过程也起着重要作用。根据X-射线衍射分析的结果证明，DNA的空间结构是由两股多核苷酸的螺旋链组成，两条链上的碱基通过氢键而配对，从而支持其定向的空间结构。在DNA中碱基对A-T通过两个氢键结合（在RNA分子中与A相对应的是尿嘧啶U），G-C通过三个氢键结合（图1-11）： 图1-11 DNA中嘌呤与嘧啶间的配对 A = 腺嘌呤（Adenine） T = 胸腺嘧啶（Thymine） C = 胞嘧啶（Cytosine） G = 鸟嘌呤（Guanine） 如为T、G，只能通过一个氢键（图1-12）结合，因此不存在。 图1-12 T-G通过氢键结合 突变原因就是由于DNA核苷酸碱基之间，通过氢键发生异构化而引起的。 又如，据不完全统计各国临床前或正在临床研究的喹诺酮化合物（1-8）大约有50个，通过喹诺酮抗菌剂结构改造及构效关系研究表明，3-位羧基和4-位酮基并存且几乎共平面，被认为是喹诺酮类化合物具有优良生物活性的必要条件。机理研究认为，喹诺酮是依靠3-位羧基及4-位酮基以氢键和DNA碱基结合而发挥抑制DNA旋转酶活性的，所以，除那些在体内能释放出羧基的基团外，对3-位及4-位改造大都得到无活性或很弱活性的化合物。例如，3-羧基被磺酸、乙酸、异羟肟酸、氨磺酸及磷酸取代之后，导致活性大幅度下降；或将4-位羰基氧原子用电子等排体硫原子代替，则导致活性消失。 （1-8） 非共价键 非共价键有离子键、氢键（前面已述）、范德华力及疏水结合等。 范德华力是在分子充分接近时产生，一个苯环与受体的平面区结合可产生相当于一个氢键的力。范德华力的能量是由分子内原子相互间的内振动而显示，产生大量瞬变偶极。 疏水结合（如图1-13）。药物的非极性基团与极性的体液（水分子）形成界面，受体的非极性基团也与极性的体液形成界面体系的能量与界面的大小成正比。由体液包围的非极性界面越大，则能量越高。当两个基团互相靠拢，将界面的极性体液排开，即发生缔合，此时界面减小，能量释放，这种缔合即为疏水结合。疏水结合对药物的非极性部分与受体的结合起重要作用，并可加强范德华力。 图1-13 疏水键形成的示意图（△表示水分子） 在药物与受体结合时，根据药物的结构不同，有各种键