G蛋白偶联受体研究进展.docVIP

PAGE PAGE 2 G蛋白偶联受体研究进展 摘要：G蛋白偶联受体(GPCRs)是人体中分布最广、地位最重要的膜蛋白受体，其著名的7次跨膜结构使得人人了解了其复杂性，同时，它所介导的各种信号通路也使得其有着重大的研究和临床价值。本文主要从GPCRs的一般特性、结构、分类、激活机制和功能方面进行综述。 关键词： G蛋白偶联受体 分类 结构 激活机制 功能 G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptors，GPCRs)因能结合和调节G蛋 白活性而得名，迄今已报道了近2000种不同的GPCRs，GPCRs是人体中分布最广、地位最重要的膜蛋白受体，其著名的7次跨膜结构使得人人了解了其复杂性，同时，它所介导的各种信号通路也使得其有着重大的研究和临床价值。 1 G蛋白偶联受体的一般特性 G蛋白偶联受体是一类膜蛋白受体的统称。这类受体的共同点是其立体结构中都有七个跨膜α螺旋，且其肽链的C端和连接第5和第6个跨膜螺旋的胞内环上都有G蛋白(鸟苷酸结合蛋白)的结合位点。到目前为止，人们只在真核生物中发现存在G蛋白偶联受体，且参与到绝大多数的信号通路之中。在普遍情况下，G蛋白偶联受体通过结合环境中的一些化学物质，引起自身的构象的改变，然后再通过胞内的结构招募一些下游因子，如效应蛋白可引起多种多样的生物效应，从而调节生物体的各项生理活动。大多数GPCRs通过G蛋白调节细胞内信号传递，例如，刺激或抑制腺苷酸环化酶和活化磷脂酶的活性，调节钾及钙离子通道的活性。现在发现，有些GPCRs通过酪氨酸激酶Src、Stat3途经传递信息，与细胞增值、细胞转化有关。 目前已经知道的和G蛋白偶联受体相互作用的化学物质或者激活因子，包括气味、费洛蒙、激素、神经递质、趋化因子等等。这些受体可以是小分子的糖类、脂质、多肽，也可以是蛋白质等生物大分子。一些特殊的G蛋白偶联受体也可以被非化学性的刺激源激活，例如在感光细胞中的视紫红质可以被光所激活。其配体的多样性也显示了G蛋白偶联受体参与的调控的广泛性。 2 G蛋白偶联受体的结构 GPCR的肽链由N末端，7个跨膜A螺旋(TM1yTM7)，C末端，3个胞外环(ECL1yECL3)及3~4个胞内环(ICL1yICL4)组成。N端在胞外，常常被糖基化。C端在胞内，多表现为磷酸化。7个跨膜的A螺旋反复穿过细胞膜的脂双层。序列分析发现，不同GPCR跨膜螺旋区的氨基酸比较保守，而C/N末端和回环区的氨基酸差异较大。因为GPCR是跨膜蛋白，因此不易得到晶体，难以用X射线与NMR的方法测其三维结构。所以目前只有一种GPCR蛋白—牛视紫质(bovinerhodopsin)的晶体三维结构被构建，这个结构的测出对于A族其他类受体的结构研究起到了重要的导向作用。牛视紫质的7个跨膜螺旋与膜并不垂直，TM-ó的Cys110与E-ò的Cys187共同形成二硫键。细胞质的末端区域通常被疏水残基所环绕，它们一同形成了G蛋白的结合位点。TM7的NPXXY模体(X为任意氨基酸)和TM3的(D/E)R(Y/W)模体，常常在稳定构象与信号传递中起着重要的作用。与先前预测的结构有所不同的是，牛视紫质受体在C末端有一段短的A螺旋，并与膜平行，称之为TM8，可能对于受体的结构稳定起着重要的作用。 由于在预测膜蛋白方面的困难，目前对GPCR结构的研究还不是很透彻，但通过大量研究证明一些亚家族受体间也存在着一些相似的结构，如几乎所有GPCR都具有二硫键等。在GPCR家族中，A族受体数目最多也是我们研究的重点，所以对A族受体的结构也有了较为深入的了解。结构分析表明，A族受体的跨膜螺旋区与膜并不垂直，最保守的区域是跨膜区和C-?和C-ò环。目前研究表明，A族受体共有二十多个高度保守位点。B族受体的N末端较长且较保守，主要结合一些大的配基，如胰高血糖素、分泌素等。它的N末端包含6个保守的半胱氨酸C，在C-?与C-ò间由两个Cys形成二硫键，但位置与A族受体不同。C族受体的N未端(大约600个氨基酸)和C未端都很长，在C-?与C-ò间也由两个Cys形成二硫键，C-ó环短并且高度保守。目前，人们对其他亚家族的结构研究的还不是很清楚。 3 G蛋白偶联受体分类 G蛋白偶联受体根据不同的分类标准所分种类亦不相同。按照识别物质的不同主要可以分为5类，即视紫红质样受体、分泌素受体家族、代谢型谷氨酸受体、真菌交配信息素受体、环腺苷酸受体和Frizzled/Smoothened家族。若按照按G蛋白偶联受体一级结构的同源性，GPCRs主要分为A、B、C三个族。本文主要详细介绍按一级结构的同源性的分类。 3.1 A族 又称为视紫红质/B2肾上腺素受体样受体族，它们的一级结构具有以下共同特点:N末端氨基酸残基数少