药物不良反应的预警ppt参考课件.ppt

药物基因组学(pharmacogcnomics) 药物基因组学（Pharmcogenomics)的研究目标是发现影响药物反应的遗传因素，阐明不同个体的药物反应（有效性和ADR)差异，根据基因型指导个体用药 基因突变与疾病发生的相关性不超过5%,因此,任何单一基因突变时对疾病的预测或治疗价值都是有限的。相反,单一基因的突变对药物作用的影响则是十分明显的 药物代谢及药效学仅能部分解释药物反应的个体差异，而20% ~ 95%的个体差异与遗传多态性有关。 * 个体基因多态性与药物反应 遗传药理学和药物基因组学的研究进展表明： 药物代谢酶、转运体和受体（药物作用靶点）的 SNPs是造成个体药物反应差异的主要原因 SNPs的研究已成为药物基因组学的研究热点： 一方面可以用基因芯片大规模地筛选新的SNPs 更为重要的是药物遗传SNPs的研究有助于新药的开发，并最终使“个体化医疗”得以实现 C C A T T G A C... G G T A A C T G... * 目前，只有少量关于药物不良反应与遗传特征正相关的报道(表1)。因此，药物基因组研究领域需进行大量随机、双盲、质控好的前瞻性研究，以明确阐明临床实践中进行前瞻性基因分型的意义。 * CYP2C9和CYP2D6基因多态性对个体差异的影响 基因 总CYP % 代谢的药物 副作用 CYP2C9 （ *3纯合 ） 20 %， 12%的药物代谢 华法令 出血 甲苯磺丁脲 低血糖 苯妥英钠 苯妥英中毒 CYP2D6 2%，25%的 药物代谢 抗心律失常药 致心律失常 Β受体阻滞剂 低血压 三环抗抑郁药 意识不清 鸦片类 成瘾 CYP2C19 0.8~1.4，近来发现较多的药物代谢与其有关 安定 镇静时间延长 布洛芬 奥美拉唑 * 基因导向性个体化治疗 目前，欧洲一些大医院已将主要 代谢酶基因多态性分析列入临床化验项目． 2004年12月，FDA批准“Amplichip 细胞色素P450基因分型试验”的个体化治疗基因型芯片应用临床。用于对CYP2D6的基因变异进行检测．可以评估患者对其代谢与CYP2D6相关的β-受体阻滞剂、抗忧郁药、抗精神病药和化疗药物等的代谢能力，更好地掌握临床用药量。 * 由于细胞色素酶P4502D6缺陷有关的SNPs在人群中的发生率高达7%～10%。 ?目前美国正在研制一种DNA芯片，可以检测出细胞色素P4502D6酶的18种SNPs。 其利用棉签从患者上腭刮取细胞，提取DNA， 以帮助医生鉴别P4502D6酶的基因型，进而调整患者的用药剂量。 基因导向性个体化治疗 * 避免氨基糖甙类抗生素引起的患儿耳聋 抗生素导致耳聋和线粒体A1555G的单核苷酸突变密切相关，（耳聋母系遗传家系/该位点突变)。 A1555G突变(76个耳聋儿童，就有5例)，患儿耳聋前都用过氨基糖甙类抗生素。 儿童特别是婴幼儿使用链霉素、庆大霉素、卡那霉素等抗生素之前进行线粒体A1555G突变的检测是十分必要的。 药物基因组生物标志物具有较高的灵敏度和特异性，使临床医师避免了药物的某一特定毒性效应，在许多情况下可能构成药物发展和临床治疗不可分割的一部分，药物基因组研究将进一步走向更安全、更有效的个性化药物疗法。 2 * 第三部分 药品不良反应的临床表现 * 毒性作用（Toxic effect) 1、按学科分 药理性毒性作用：如烟酸所致面部皮肤潮红 病理性毒性作用：如扑热息痛所致肝脏损害 基因突变作用：如氮芥致膀胱癌；乙烯雌酚诱发子代女婴阴道癌、子代男婴生殖器异常；利血平诱发乳腺癌 * 毒性作用（Toxic effect) 2、给药后毒性反应发生的快慢 多数药物在给药后短时间内即可观察到毒性反应，但也有些反应在停药后数周或十几年后才出现，称为迟发毒性反应。 氯霉素：致“再障”停药数年后发生，其阻断骨髓干细胞分裂与成长。 氯丙嗪：长期大量服用，停药后3周致肝细胞内毛细胆管阻塞性黄胆。 异烟肼：长期大量使用致肝损害，呈广泛性肝坏死，停药后立即发生。 * 毒性作用（Toxic effect) 3、毒性反应的可逆性： 一种化合物损伤某组织器官是否可逆， 取决于该组织的再生或修复能力。 肝脏属于再生能力很强的器官，损伤后可恢复。如氯丙嗪致“毛细胆管型阻塞性黄胆”通常预后良好。多数停药后4～8周完全康复。 双氢链霉素、卡那霉素、新霉素、万古霉素致耳毒性反应则可造成永久性耳聋，为不可逆反应。 * 毒性作用（Toxic effect) 4、局部或全身性中毒 局部性：指药物首先接触部位，口服药－胃，吸入性药－呼吸道； 全身性：依次是中枢神经系统循环系统血液及造血系统内脏器官（肝、肾、肺） 局部与全身：阿司匹林致溃疡穿孔等。 * 变态反应（过敏反应，超敏反应