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1 第四节 计算机辅助药物设 计简介 Profile of Computer-Aided Drug Design 2 简介 ? 在二十世纪八十年代初期出现了计算机 辅助分子造型术 ? 药物化学家把该技术与合理药物设计 （ Rational Drug Design ）相结合， ? 迅速发展成现总称为计算机辅助药物设 计（ Computer-Aided Drug Design ， CADD ）的一大类方法， ? 成为新药研究的一个有力的研究工具。 3 合理药物设计 ? 药物的活性是因一个药物的小分子（配 体， Ligand ）和另一个较大的分子受体 （ Receptor ）或酶（ Enzyme ），通常是 蛋白质分子相结合而产生的。 – 例如：分子进入酶的特殊空穴（活性点）， 与酶结合，可干扰酶的催化作用，影响代谢， 使疾病得到治疗。 4 研究内容 ? 研究小分子和大分子的立体空间和化学 结合作用，是合理药物设计的重要工作。 ? 为了直观地表示小分子和大分子之间存 在立体空间和化学结合作用，早期的研 究者用示意图和各种分子模型来进行研 究。 5 二氢叶酸还原酶的分子模型（ 1 ） 小棍模型 6 二氢叶酸还原酶的分子模型（ 2 ） ? CPK 模型 7 二氢叶酸还原酶的分子模型（ 3 ） ? 显示肽主链的模型 8 计算机辅助分子造型术的优越性 ? 在显示器屏幕上建立三维化学分子结构 模型， ? 可利用多年来计算化学（ Computer Chemistry ）的成果，在这些模型基础上 来计算各种分子的特性和分子间的相互 作用。 – 例如使用 Chem-X 分子造型软件，根据 X 射 线衍射解析分子结晶确定的原子的位置，可 得到蛋白质分子的三维结构的模型。 9 计算机辅助分子造型术的优越性（续 ) ? 可在屏幕上随心所欲地移动分子，围绕 假定的轴旋转，翻转并移向某个部位， 可使特定的键转动。 ? 该软件可以计算分子的性质， – 如：两原子间的距离和角度，分子体积、表 面积及分子形状；研究分子的电子特性、氢 键、供体 / 受体或带电基团的性质； ? 用于研究分子间的相互作用，基团之间 的结合等等。 10 屏幕上随意处理 ? 利用这种图示化的技术，化学家可在显 示器屏幕上随意剪裁、连接、建造和组 合分子，使之适应所作用的大分子， – 如：受体、酶和 DNA 。 11 小分子和大分子结合的示意图 ? N S H H O COOH N H H O Try105 Lys+234:N+ PenG:lactam Pro167 Ser70:OG (below) Ser70:HN PenG:C=O Ala237:HN PenG:COO- Thr216 Asn170 12 计算机辅助药物设计 ? 因为计算机辅助分子造型术的上述的强 大功能，一问世就成了合理药物设计的 最有力的工具。 ? 两者的结合即成为通常称作计算机辅助 药物设计的方法， – 使合理药物设计的研究工作更直观，相互作 用的影响能够定量计算，极易操作。 – 从根本上改变了药物设计的工作方法。 13 内容 ? 计算机辅助药物设计现包括一系列用于 药物研究的计算机图示和计算方法， – 分子造形术（ Molecular Model ）， – 分子作用力学方法（ Molecular Mechanics ）， – 分子动力学方法（ Molecular Dynamics ）， – 静电学方法（ Electrostatics ）， – 量子力学方法（ Quantum Mechanics ）， 14 内容（续） – 计算化学方法（ Computational Alchemy ）， – 对接术（ Docking ）， – 从头设计法（ De Novo Design ）， – 构象分子场分析方法（ Conformational Molecular Field Analysis ， Comfa ）， – 3-D 定量构效关系（ 3-D QSAR ）， – 药效结构模型法（ Pharmacophore Modeling ） 15 广义的计算机辅助药物设计 ? 利用计算机搜寻，检索资料，处理信息。 – 如现在建立的受体和酶的 X- 衍射数据库， – 蛋白质的立体结构数据库。 – 组合化学（ Combination Chemistry ） – 和高通量筛选（ High Throughput Screen ） ? 也都必须使用计算机处理 16 研究问题的分类 ? 在用计算机辅助药物设计时，可根据受 体的化学和几何结构是否已知，把研究 的问题分成两大类： – 对接问题（ Docking Problem ） – 和确定药效结构问题（ Identifying the Pharmacophore Problem ）。 17