血管加压素受体拮抗剂(VRAs)[汇编].pdfVIP

血管加压素受体拮抗剂（VRAs ） 传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等，但 均有明显的副作用，导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂（VRAs ）主要通过阻 断过度产生的（精氨酸加压素）AVP ，使净水（非溶质水）排出增加，达到升高血浆渗透 压的作用已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的 进一步研究发现 VRAs 还可用于治疗由于 AVP 受体变异导致的肾源性糖尿病（NDI），甚 至可能延缓多囊肾的进展。本文对于目前国内外非肽类 VRAs 药物的研究情况进行综述， 并进一步探讨其潜在的临床使用价值。 　　1 AVP 及其受体 AVP 又被称为抗利尿激素(ADH),是下丘脑垂体分泌的一种肽类激素,还有文献报道外周 组织如心脏也可分泌 AVP 〔1〕。AVP 在体内主要负责调节水的重吸收，维持体液渗透压、 血容量、血压等，还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色，这 些生理作用都是通过与其受体结合而产生的 〔1〕。AVP 受体属于 G 蛋白耦联受体，有 3 种亚型：V1a 受体（V1aR ）、V1b 受体（V1bR ）和V2 受体（V2R ），它们在体内的分 布和信号传导的机制均不同。V1aR 位于血管平滑肌、血小板、肝细胞和子宫肌层，通过 激活磷脂酶 C 增加细胞内钙离子浓度，分别介导血管收缩、血小板聚集、肝糖原分解及子 宫收缩；V1bR 位于垂体前叶，介导促肾上腺皮质激素（ACTH ）释放；V2 受体（V2R ） 位于肾脏集合管细胞的基底侧膜，通过激活蛋白激酶 A 使位于细胞内囊泡中已形成的水孔 蛋白2 （AQP2 ）磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜，从而调节集合管对水的通透性。 V2R 还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达，可诱导血管性血友病因子第 8 因子(vWF)及Ⅷ 因子释放及介导血管扩张效应。 正常情况下，当体液渗透压降低至一定水平，血浆 AVP 水平也相应下调，同时产生利 尿效应。在抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)患者，虽然存在低渗，但AVP 释放却不完 全受抑制。而在肝硬化及慢性充血性心力衰竭(CHF)患者，由于肾小球滤过率降低导致水 排泄受限，同时非渗透压刺激下的 AVP 释放或与受体结合也可能参与了体液潴留的发生机 制。正常生理环境下，心室、颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器通过输出的迷走神经张力 抑制 AVP 、肾素、儿茶酚胺释放。CHF 时动脉扩张异常和压力感受器受抑制导致迷走神 经张力下降，上述激素分泌增加 〔2，3 〕。而在肝硬化时，脾血管的持续扩张导致了动脉 充盈不足，AVP 释放增加。肝硬化伴有腹水及浮肿的患者，其 AVP 、肾素及醛固酮水平较 水排泄正常的肝硬化患者明显升高。给予肝硬化动物模型行垂体切除或应用去甲金霉素发 现体液潴留减轻，提示 SIADH、CHF 及肝硬化导致的低钠血症均是由 AVP 介导的。 　　2 非肽类 VRAs 20 世纪 70 年代，第一个肽类 V2R 拮抗剂在动物实验中被证实有效，而在人体却产生弱 的V2R 激动作用 〔4 〕，且口服生物利用度差，限制了其应用。1993 年，Ohnishi 等 〔5 〕首先报道了口服非肽类选择性 V2R 拮抗剂，并在健康人体内产生了水排泄作用。 目前的研究集中于4 种非肽类药物，它们均是 benzazepine 或 2羟基吲哚 （oxindole ）的衍生物，其中考尼伐坦（conivaptan ）（YM087 ）是联合的V1aR/V2R 拮抗剂，利希普坦(lixivaptan) （VPA985 ）、托伐普坦(tolvaptan)及 SR121463 是选择 性 V2R 拮抗剂。这些药物均是细胞色素 P450 3A4 （CYP3A4 ）系统的抑制剂，其中 conivaptan 作用最强。2005 年 12 月，conivaptan 被 FDA 批准用于治疗等容性低钠血症， 虽然它口服有效，但为了避免产生严重的药物相互作用，FDA 规定将其制成注射剂型，并 仅限于院内短期使用。其他三种 VRAs 对 CYP3A4 活性抑制有限，目前正在研究将其作为 长期口服用药。而有关 SR121463 的报道极少，而国内尚无此类药物相关的应用经验， 故本文未对其进行相关阐述。 　　2.1 Lixivaptan （利昔伐坦） 　　 目前Lixivaptan 的研究报道较多，Ⅱ期临床实验发现在 SIADH 患者，用药 48 h 后血 清钠浓度和尿流率明显增加，伴有体重、尿渗透压、尿钠下降，而血浆肾素、