药物防治局麻药周围神经毒性的研究.pdfVIP

药物防治局麻药周围神经毒性的研究 摘要 局麻药具有直接或间接的周围神经毒性作用，但毒性损伤机理尚未完 全清楚，且无确切有效的防治药物或方法。因此，相关学者根据目前所了解的局 麻药周围神经毒性机理，应用在体或离体动物实验研究药物防治周围神经毒性损 伤的方法，主要分为三大类： 1．神经营养因子：不同神经营养因子均可部分逆转局麻药引起的周围神经 毒性损害，其作用具有一定的浓度依赖性及自限性。对不同局麻药周围神经毒性 作用的保护效果也存在差异。 2 ．兴奋性氨基酸受体拮抗剂：兴奋性氨基酸受体拮抗剂主要通过拮抗谷氨 酸 α-氨基羟甲基恶唑丙酸受体，减弱谷氨酸的神经毒性，进而减轻局麻药周围神 经毒性损伤。 3 ．丝裂原性活化蛋白激酶抑制剂：丝裂原性活化蛋白激酶抑制剂干扰局麻 药对细胞膜内外一系列信号转导通路的作用，减弱细胞凋亡，进而保护神经细胞。 关键词 药物，局部麻醉药；药物毒性，神经毒性；预防，治疗 局麻药（local anesthetics，LA ）具有直接或间接的周围神经毒性作用，临床 表现可分为永久性和短暂性的损伤。欧美曾进行大样本流行病学调查，Aguilar 等报道在蛛网膜下腔阻滞麻醉 14 组共 1349 例[1]，其中 117 例发生短暂性神经病 学综合征（transient neurological syndrome或transient neurologic syndromeTNS ，）， 发病率接近 8.1 ％。Auroy等报道 18 000 例行蛛网膜下腔或硬膜外腔阻滞麻醉患 者，其中 8 501 例蛛网膜下腔阻滞麻醉后出现永久性神经功能损害者 3 例，发病 [2] 率为 1/2834 。Borgeat等报道周围神经阻滞麻醉引起的神经损害发生率为 16％， [3] 其中 19％可发展为永久性 。国内尚未见此类流行病学报道，但国内实施神经阻 滞麻醉的比例历来高于欧美，据此推测发生LA周围神经毒性反应的病例数可能 更多。目前LA周围神经毒性损伤机理尚未完全清楚，较肯定的为其与LA 的浓度、 剂量、脑脊液中的浓聚、神经系统暴露于LA 的时间等密切相关。就此LA周围神 经毒性损伤途径而言，临床已采取相应防治措施，但并未取得确切效果，且无流 行病学资料证明可降低其发生率。因此，相关学者根据目前LA周围神经毒性作 用机理研究药物防治其周围神经毒性损伤，由此探寻新的防治途径。本文将此方 面的研究概况作简要介绍及评价，为进一步深入进行该领域的研究提供参考。 一、神经营养因子 神经营养因子（Neurotrophic factors ，NTFs ）被誉为具有“广泛性生物功能谱” 。 建立NTFs 的概念可追溯到20 世纪早期，但直到 50 年代Levi-Montalcini方发现神 [4] 经生长因子（nerve growth factor ，NGF ） ，从此掀开NTFs研究序幕。目前，相 关领域学者通过实验证实NTFs可影响神经元的发育、成熟以及损伤后的再生， 同时尚能对兴奋性毒性反应、缺血及氧化损害起保护作用[5,6] 。Radwan等学者[5,6] 通过分离鸡胚胎脊髓背根神经节(Dorsal root ganglia，DRG)进行培养，尔后先后 加入不同浓度的LA及NTFs ，相差显微镜下观察加入NTFs前后不同时间点神经元 生长锥形态学改变，证实不同NTFs均可部分逆转利多卡因、丁卡因、布比卡因、 卡波卡因等引起的周围神经毒性损害，其作用也具有一定的浓度依赖性，浓度越 高，逆转效果越好，但超过一定浓度以后则效果增加不明显，故具有一定的自限 性。通过实验发现在LA洗脱后 48 小时，其毒性反应可再度发生，故推测可能与 局部NTFs转运受阻及缺乏有关。NTFs可能主要通过下述机理发挥作用：①神经 营养成分可抑制与活化酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase，trk)家族，两者相互作用 可导致神经末梢NTFs 的内在化，其中对NTFs 的信号转导具有高度亲和力的trkB 和trkC 的作用更明显[7,8] 。②NTFs 影响细胞内钙调蛋白的表达，维持Ca2+ 内环境 稳定，保护神经元[9-11] 。③NTFs 尚能抑制LA所致脑脊液中谷氨酸含量的升高， 从而减少谷氨酸诱导的过氧化物聚集，降低