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第三章 人类基因组学 基因（gene）：是控制生物遗传性状的基本单位。是具有特定“遗传效应”的DNA片段，它决定细胞内RNA和蛋白质的合成，从而决定生物的遗传性状。 基因组（genome）：一个生命体遗传信息的总和。它是基因和非基因的DNA序列的总和。 基因组学（genomics）：是20世纪90年代逐渐形成的以基因组为研究对象，在基因组水平研究基因和基因组的结构与功能，包括大量非基因DNA序列的结构与功能的学科。 第一节 读出“天书”—— 结构基因组学 人类基因组计划(HGP)首先由美国能源部（1986年）倡议，于1990年正式启动。 由美国（54%）、英国（33%）、日本（7%）、法国（2.8%）、德国（2.2%）、中国（1%）6个国家20个研究所，全球2800余名科学家参加的人类基因组全序列分析工作原计划10～15年完成，耗资30亿美元。 我国科学家参加了这项计划，任务是完成3p末端的30Mb区域的测序工作，占人类基因组的1%。由国家人类基因组北、南方研究中心和中国科学院北京基因组研究中心共同合作完成。 旨在发现人类DNA上25000-30000个基因，及其在染色体上的位置，确定人类DNA上3.2×109碱基对序列信息并阐明人类所有基因，从而从整体上破译人类遗传信息； 测序信息存储和分析； 设计新的测序信息数据分析软件，发展新的测序技术； 解决该计划实施过程中的伦理、道德和社会问题。 目标： 一、人类基因组计划的背景与目标 具体目标 完成分辨率达2-5厘摩(cM)的遗传图 完成带有30000个序列标签位点（sequence tagged site，STS)的物理图 完成人类95%以上的DNA序列测定，且精度达99.99% 完成100000个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP)的序列变异的测定 完成人类全长cDNA及基因的识别 完成大肠埃希杆菌（E.coli）、啤酒酵母（S.cerevisiae）、秀丽线虫（C.elegans）、果蝇（D.melanogaster）等模式生物基因组的测序 创立基因组水平的相关测序技术。 二、基因组作图 （一）遗传连锁图谱（genetic linkage map） 是指通过计算相互连锁的遗传标志之间的重组率以获得某性状与遗传标记间的相对距离，一般以厘摩（centimorgen，cM)表示。 多态性遗传标志：限制性酶切片段长度多态性（RFLP)、微卫星（MS,又称短串联重复序列STR)、 单核苷酸多态性（SNP) （二）物理图谱（physical map） 用碱基对（bp）的个数来表示，用以确定各遗传标志之间的物理距离。首先以一段已知核苷酸序列的DNA片段（称为序列标签位点，STS)为“位标”，以bp、kb和Mb作为图距的基因组图。基本原理是先“敲碎”，再拼接。 （三）序列图（sequence map） 是人类基因组的核苷酸序列图。由约32亿核苷酸组成的序列图。 三、人类基因组计划的完成情况 四、人类基因组计划的主要发现 人类常染色质区域共有28.5亿个核苷酸组成，编码蛋白质的基因为22287个，其中已知基因19438个，预测基因2188个。 在这些基因中共有231667个外显子，平均每个基因含有10.4个外显子。编码外显子的总长约34Mb，约占常染色质的1.2%。 人类基因组中基因、转座子、GC含量、CpG岛等的分布很不均一，既有密集区，又有稀少区；在染色体末端重组率较高，而着丝粒附近较低；染色体的重组率与染色体长度成反比，即染色体越短重组率越高；基因组中大部分转座子活性明显下降，而长散在重复元件1（LINE1)和Alu元件却成为优势家族。 人类基因组中已发现1000多万个SNP,构建了人类基因组差异的公众数据库（）。 五、人类基因组学未来研究方向 第二节 读通和读懂“天书”——功能基因组学 一、基因组内转录调控的功能元件 二、基因组表达产物的功能研究 三、基因组多样性的研究 四、比较基因组学研究 第三节　用好“天书”——疾病基因组学 一、疾病基因的定位与识别 （一）基因定位 全基因组扫描法(genome-wide scan) 关联分析(association study) （二）基因识别 二、基于基因组的疾病诊断 （一）基因芯片技术用于疾病的诊断 （二）外显子组捕获技术用于疾病的诊断 （三）全基因组关联分析用于疾病的定位与诊断 三、基于基因组的个性化治疗 外显子组捕获(exome capture)技术 小家系：全外显子组测序（Exome sequencing） ?发现外显子区的绝大部分的疾病相关变异 ?