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金鸡钠碱衍生物催化的不对称Michael加成 中文摘要：本论文以手性的金鸡纳碱衍生物为催化剂，研究了不同的亲核试剂对水杨醛衍生的,-不饱和-酮酸酯的不对称Michael加成-缩酮化串联环化反应，构建了一系列具有潜在生物活性的手性缩酮骨架化合物。 论文的第一部分工作，我们研究了手性有机小分子催化的不对称Michael加成-缩酮化反应。我们以水杨醛衍生的,-不饱和-酮酸酯与吡唑啉酮为反应底物，通过手性金鸡纳碱衍生物催化的不对称Micheal加成以及连续的有机催化剂催化的分子内缩酮化反应，最终构建了杂环缩酮化合物。 论文的第二部分工作，我们针对第一部分的反应优化了实验条件，主要是对催化剂进行了筛选，使反应达到了优秀的产率及对映体选择性。 论文的第三部分工作，我们从第二部分催化剂筛选的结果出发，分析并优化出了一种可以提高反应对映选择性的催化剂。 关键词：不对称Micheal加成，对映选择性，缩酮骨架，有机催化，金鸡纳碱衍生催化剂 第一章 引言 1.1 金鸡纳碱催化剂 金鸡纳碱是从金鸡纳树树皮中提取的一种生物碱。这种生物碱在医学中有着非常广泛的应用，其中最常见的一种天然金鸡纳碱奎宁能够治疗疟疾;其他金鸡纳碱在抗癌药物、止痛剂、杀菌剂、杀虫剂和抗菌剂等之中也有着非常重要的作用[1]。而由于金鸡纳碱衍生物易于修饰、容易获得、催化效率高等优点，已经成为了最为常用的有机小分子催化剂之一。 目前应用最广泛的天然金鸡纳碱有奎宁、奎宁丁、辛可宁、辛可宁丁四种(如图1-1)[2,3]。这四种天然金鸡纳碱两两互为非对应异构体，在实际催化中可以分别获得一组构型相反的对映异构体产物，因此在不对称催化中起着非常重要的作用。除了天然的金鸡纳碱，常用作催化剂的金鸡纳碱衍生物的结构还有以下几种类型(如图1-2)：(1)C-6位OH 取代的金鸡纳生物碱;(2)C-9位硫脲取代的金鸡纳生物碱;(3)C-9位方酰胺取代的金鸡纳生物碱;(4)C-9位取代的金鸡纳伯胺类等[4]。 2011年，Jiang课题组报道了用金鸡纳硫脲催化剂催化叔丁基硫醇对1,4-二羰基丁-2-烯(包括(E)-4-氧代-4-芳基丁烯酰胺和(E)-4-氧代-4-芳基丁烯酮)的迈克尔加成(图 1-3)，以高区域选择性和对映选择性(高达98%ee)合成了一系列手性磺基取代的-立体异构酰胺和酮。该反应为酰胺和酮基的手性含硫中心的构建提供了新的途径，是有机催化的对硫取代的-立体异构酰胺和酮的对映选择性合成的第一个例子[5]。 2013年，Zhang课题组在奎宁的C-3位引入了含F的取代基，用来催化-氟--酮酯与马来酰亚胺的迈克尔加成反应(图1-4)，以提供两个相邻的手性中心。反应得到88%的产率，20:1的非对映选择性及87%的ee值。值得注意的是，该过程可以通过可回收的氟金鸡纳生物碱高效催化，该生物碱可以通过氟固相萃取以高收率和高纯度回收[6]。 2014年，Singh课题组报道了辛可宁丁衍生的叔胺硫脲催化剂催化的杂环活化烯烃对不饱和烯酮的Michael加成反应(图1-5)，能够以95%的产率，大于99:1的非对映选择性，大于99%的对映选择性得到目标化合物[7]。 2015年，林文伟课题组报道了奎宁丁衍生的叔胺硫脲催化剂催化的不饱和环状酰胺对不饱和烯酮或者不饱和烯酯的亲核加成反应(图1-6)，能够以99%的产率，大于25:1的非对映选择性，大于95%的对映选择性得到目标化合物[8]。 图1-6：奎宁丁衍生的叔胺硫脲催化的不饱和环状酰胺对不饱和烯酮或者不饱和烯酯的亲核加成反应 2018年，Wang小组使用在C-6位置插入大位阻三异丙基硅基取代基的金鸡纳碱衍生物，催化吡唑酮和烯炔酮之间不对称的迈克尔加成反应(图1-7)，经过一步联稀中间体并进一步环化生成对映异构的吡喃并吡唑。在-30℃的条件下，该反应可以达到95%的产率以及92%的ee值。他们发现在C-6号位插入硅氧取代基的奎宁容易制备，且甲硅烷基的大位阻使其拥有了很强的对映体选择性[9]。 图1-7: 三异丙基硅基取代金鸡纳碱衍生物催化吡唑酮和烯炔酮之间不对称的迈克尔加成反应 1.2 杂环缩酮[3.3.1]骨架化合物 自然界中存在许多具有生物活性并且具有复杂结构的天然化合物，这激发着科学家们寻找策略来合成、修饰这些化合物[10-11]。其中特别吸引人的是含有杂环缩酮结构的化合物，比如杂环缩酮[3.3.1]骨架化合物，这类化合物在植物中广泛存在，并且有着重要的生物活性。例如含有缩酮结构的血竭黄烷可以治疗跌打肿痛，内伤瘀痛，也可治疗风湿病。黄麻素B拥有显著的消炎和抗肿瘤作用。原花青素具有多种生物功能，可以应用于食品、化妆