药物化学-新药设计.pptVIP

* * * * * * * * * * 三节前药 Tripartate prodrug 口服吸收40％ 口服吸收99％ 15min释出 Ampicillin 协同前药 Mutual prodrug 大分子药物载体系统－聚合物前药 Polymer chain Solubilizer Spacer Drug Homing device 大分子药物载体系统－聚合物前药 3、软药 Soft drug 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。 硬药的软性类似物 以无活性代谢物为线索设计软药 软药 Soft drug 与已知硬药的结构很相似 在非必须结构部位有易变结构 主要或唯一的代谢途径是可预知的 通过结构修饰可以调控代谢速率 代谢产物的毒性和活性极低 只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程 硬药的软性类似物 氯化十六烷基吡啶鎓 抗真菌药 LD50 = 103 mg/kg Soft analog LD50 = 4110 mg/kg 硬药的软性类似物 以无活性代谢物为线索设计软药 4、全新药物设计 一、 全新药物设计的基本原理和主要问题 全新药物设计（de novo drug design）就是根据靶标分子结合位点的几何特征和化学性质，设计出与其相匹配的具有全新结构的化学结构。 确定活性部位结构特征 产生匹配的配体分子 预测设计化合物的活性 候选化学物的合成 和活性测试 全新药物设计的一般过程 全新药物设计正处于发展的阶段，已经有了很多算法，但每一种算法都并非完善，或多或少存在着各种局限性，在很大程度上人的经验因素在药物设计中占有很大的比重： 二、 全新药物设计的一些重要方法 全新药物设计方法出现的时间虽然不长,但发展极为迅速, 最早的全新设计方法为GRID ，然后各种方法应运而生，现已开发出一批实用性较强的软件,其主要软件有LUDI 、Leapfrog 、SPROUT、 Builder 等, 其中LUDI最为常用 评价选择的碎片和靶标蛋白活性位点结合好坏的方法有好几种： 基于能量计算的方法，用分子力场的方法，计算碎片与受体大分子的作用能，这种方法计算量大，计算依赖如力场参数，并且在能量计算中，溶剂的作用十分重要 现在发展了一些经验计算方法来克服这些缺点，这些经验参数是建立在大量实验数据的基础上，虽然其物理意义不是十分明确，但实用，并且计算速度比能量计算方法快 分子连接法 （Connection method） 分子连接有四种不同的方法，分别为位点（site point）连接法，碎片（fragment）连接法、逐步生产法（sequential build-up）和随机（random）连接法。 （一）位点连接法 位点连接法是程序LUDI、Verlinde等采用的方法，位点就是结合口袋中与受体化学特征相匹配的配体的结构模式，其定义了活性口袋中配体分子可能的化学特征，在这一点能放置一个或几个与受体原子有良好作用的配体原子。位点连接法就是根据位点的特征和位置在活性口袋放入合适的小分子碎片，在片段上进行合适的生长和连接以得到完整的配体分子。代表软件有GLIX，LUDI等。 如图 显示了怎样将一些典型分子碎片放置在受体活性部位中的合适位置上。 O H = O 疏水区 氢键给体区 （二）碎片连接法 碎片连接法（见图）就是将与受体活性位点有较好作用的基团用连接基团连接起来，这一基本思想就是组成整个分子的各部分，它们本身能与受体有很好的结合，对整个分子与受体的结合都有贡献。 代表软件有HOOK，CAVEAT，SPLICE等。 （三）逐步生长法 逐步生长法以一个片段为起点，逐步生长得到一个完整的配体分子的方法。 代表软件有Leapfrog，LEGEND，SPROUT等。 全新药物设计的重要应用 Teruki Honma等人报道了利用LEGEND程序进行CDK4抑制剂的设计工作 研究人员在CDK2三维晶体结构的基础上，用同源模建的方法得到CDK4的三维模建结构，再基于CDK4的模建结构，设计了一类新的抑制剂，如图所示。 首先根据CDK2与抑制剂的结合特征，结合序列联配，可以确定CDK4的结合口袋和配体的结构特征。 然后运用LEGEND全新药物设计，采用氢键数大于等于2、环的数目大于等于1，氢键的成键顺序从Val96 C＝O → Val 96 N－H → Glu94 C＝O → Lys35 N－H的标准产生1000个全新的结构 在这些结构中，大部分是无法通过商业途径买到或难以合成。 氢键给体