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医疗产品未知可沥滤物研究的数据库建立一般思路 一、概述 医疗产品中未知可浸提物和可沥滤物（extractables and leachables, EL）的研究通常从采用色谱-质谱联用的技术对样品中未知可沥滤物谱进行全谱扫描开始 [1-2]，并对扫描的未知可沥滤物进行定性定量分析。整个未知可沥滤物分析过程面临诸多挑战，包括：初步的未知可沥滤物谱扫描是否发生遗漏，鉴别是否正确，定量分析是否准确等。由于EL化合物的特殊性以及彼此结构的关联性，通过建立专门数据库的方法来应对上述挑战成为可能，并且近年来渐渐被医药行业的相关研究者逐步推广。 二、建立可浸提物和可沥滤物专门数据库的必要性 对未知可沥滤物解析需要通过对已有知识的检索来实现，也就是依赖数据库。在医疗产品未知可沥滤物EL的初期，一般会利用普适性的数据库：如，标准或商业化软件质谱数据库，由于质谱是未知可浸提物和可沥滤物研究的最主要检测手段，通过对通用质谱库的检索和比对可以快速锁定可能的化合物结构。使用庞大的普适性数据库鉴别未知可沥滤物，通常是通过比较未知可沥滤物和库中化合物谱图的匹配度（%），从而给出匹配度最高的化合物。 由于数据库比较庞大，而使用的分析方法有一定差异，尤其是没有其他分析化学信息辅助印证的情况下，有时候很容易出现误判。图1对比了使用商业软件数据库和实验室内部建立的专门的可浸提物和可沥滤物数据库（下文统称：EL数据库），对同一个未知可沥滤物质谱图匹配的结果[3]。在这个例子中采用内部EL数据库解析并验证了未知可沥滤物结构的正确性。从图1的比较可以看到，EL内部数据库和商业数据库相比，内部数据库给出了化合物的准确结构、较高的匹配分数，还包含了 “保留时间”这个额外的匹配印证信息，使得未知可沥滤物鉴别具有更高的可靠性。相反，仅仅依赖于普适库鉴别获得的结果，与内部数据库比较，得到了完全不同的另一个化合物。由此可见，针对可浸提物和可沥滤物建立专门的数据库对于准确、高效、全面地研究未知可沥滤物和未知体系十分必要。 图1 图1 [3]. (A) 未知可沥滤物质谱图（电子电离EI），GC/MS 中该物质的保留时间为24.61 min。 （B）通过检索实验室内部EL数据库得到的正确结构，匹配分数和保留时间都非常接近100%匹配。 （C）通过检索商业软件NIST/Wiley数据库EI图谱的错误结果，没有保留时间信息作为参考，最佳匹配分数80.7%只能判定为 “不准确的鉴别” 。 三、EL数据库建立的一般思路 Jenke，D. 等人在对未知可浸提物和可沥滤物分析的综述中将EL数据库定义为：一个对于涵盖了实验室测试中遇到过的以及预期可能遇到的可浸提物和可沥滤物的必要信息的集合。这里 “必要信息” 至少包括可以准确鉴别这些化合物并进行准确定量的分析化学信息，例如代表性质谱图谱及指纹信息，色谱的保留时间、响应因子等 [4]。 实验室建立EL化合物及材料数据库一般是从少数几种熟悉的材料，几十种化合物开始的。 建立和评价一个数据库的可以从以下四方面考虑：数据库中化合物数目及与所研究器械的相关性，EL信息的种类和数目，数据库中信息的可信度 [7]、数据库的补充及完善。 （一）数据库中化合物数目与所研究器械的相关性 考虑到数据库的主要目的是分析未知的可浸提物/可沥滤物，所以简单来看，数据库中所收录的化合物越多，遗漏就越少。但单纯的用数目衡量是片面的，更需要关注的是数据库中的化合物在多大程度上涵盖了最常见、关键的可浸出物/可沥滤物。尤其是本实验室经常涉及到的样品体系的可浸出物/可沥滤物，例如某一类医疗器械或某一类高分子材料的药包材 [4] 。一个有效的EL数据库通过容纳大量的与研究体系高度相关的化合物以及相应的分析方法可以将未知可沥滤物的扫描（screening）过程在某种意义上变成目标物分析（targeting）的过程 [9]。同时由于数据库的专业性和全面性而更大程度上减少了遗漏和错判，如下图2所示。通过可靠的未知可沥滤物分析体系，结合可靠的未知可沥滤物数据库，可以降低可浸出物谱鉴别结果的不确定。 图2. 未知可沥滤物扫描和目标化合物分析。 另外值得一提的是，数据库是动态的，随着实验室分析的的器械、材料的种类的积累，不仅数据库中EL化合物数目、种类会增加，方法也会相应完善 [5]。因而这也是行业内力求将数据库进行的统一化和标准化的难点。由于每个实验室所评价的器械的不同，各自实验室可能会根据实验室器械材料、工艺等特点，首先会建立满足本实验室评价要求的数据库。 （二）EL信息种类、数目及其应用 对于数据库中每一个化合物的结构和名称、所用的分析方法及该化合物对应的特征性响应参数（如色谱的保留时间）、谱图是最基本的信息。在此基础上加入越多的如CAS号、相对响应因子（RRF，尤其对