超抗原的作用机制及其应用.ppt

超抗原的作用机制及其应用 超抗原 ? 是指一类只需极低浓度（ 1-10ng/ml ）即可激活大 量的 T 细胞（ 2% ～ 20% 某些亚型 T 细胞克隆）活 化，产生极强的免疫应答的抗原因子，但其激活 不需要提呈细胞的加工处理，而是以完整的蛋白 质形式提呈给 T 细胞，其一端不是与抗原肽结合槽 结合而是直接与 APC 膜上的 MHC Ⅱ 类分子的非多 态区外侧结合，形成超抗原 MHC 复合物；另一端 直接与 TCR 的 vβ 片段外侧结合，以诱导免疫应答 反应。因此 T 细胞对超抗原的识别不受 MHC 限制 可选择性结合、活化具有同一 vβ 簇的多克隆 T 细 胞，故其作用亦无严格的抗原特异性。 这些都是有超抗原引起的。 超抗原的分类及特点 根据超抗原与宿主的关系可将其划分为两大类。一类为外 源性超抗原：主要为一些细菌毒素 , 属小分子蛋白质 , 如金 黄色葡萄球菌肠毒素（ staphylococcal enterotoxin ， SE ），包括 SEA 、 SEB 、 SEC 、 SED 、 SEE ，毒性休克 综合征毒素 1(toxic shock syndrome toxin 1,TSST1), 表皮 剥脱毒素 (EXT),A 族链球菌 M 蛋白和致热外毒素 (SPE)A 、 B 、 C 等。外源性超抗原中研究最多的是 SEA 和 SEB 。另 一类为内源性超抗原：目前发现小鼠中有一类抗原能刺激 相同 MHC 单倍型小鼠间发生强烈的混合淋巴细胞反应 , 并 把它们命名为次要淋巴细胞刺激决定簇 , 实际上为整合于 某些小鼠基因组中的逆转录病毒产物 , 成为自身内源性超 抗原。与普通抗原相比 , 超抗原具有如下独特的特点［ 3 ］： ①强大的刺激能力；②无须抗原呈递细胞的处理；③无 MHC 的限制；④广泛的 T 细胞识别特性；⑤选择性结合 T 细胞受体 (T cell recepter,TCR)β 链 V 区。 超抗原作用机制 ? 超抗原不需经过抗原提呈细胞处理，可以 直接结合到有 MHC-II 表达的肿瘤细胞（或 靶细胞）上，使肿瘤细胞 fas 抗原表达量增 加，进而激活 T 细胞， T 细胞被激活后一方 面 CD4+CD8+ T 细胞被诱导产生细胞毒， 直接杀伤肿瘤细胞；另一方面 T 细胞被激活 后产生大量的细胞因子，如白介素（ IL ）、 干扰素（ IFN ）、肿瘤坏死因子（ TNF ）、 集落刺激因子（ CSF ）等，直接或间接地 杀伤肿瘤细胞。 ? 国际上公认的超级 抗原物质来源于金 黄色葡萄球菌肠毒 素，这种具有强烈 毒性的物质被发现 具有超级抗原的特 性后，成为治疗人 类疾病的福音。目 前国外对超级抗原 的研究最快的达到 二期临床试验阶段。 超抗原的主要作用 ? 1 ． 刺激 T 细胞增殖，增强免疫功能， 是它具有一切临床效果的依据； 2 ． 抗癌，是它的重要临床应用，并且 效果显著； 3 ． 消除恶性腹水； 4 ． 升高白血球； 5 ． 提高放化疗效果； 6 ． 减轻放化疗反应。 抗癌机理 ? 一般抗原需经抗原呈递细胞的胞内处理 , 再在 APC 表面的 MHC Ⅱ 类 分子槽内暴露出来，与 T 细胞受体的 α 和 β 链连接 , 才能产生激活 T 细胞 的作用。而超抗原能够以高亲和力一端在抗原结合沟外与 APC 上的 MHC Ⅱ 类分子连接 , 另一端仅与 TCR 的 Vβ 片段连接 , 不需经 APC 胞内 抗原处理 , 也不受 MHC 的限制 , 可在 APC 外形成 MHC Ⅱ 类分子 -SAg- TCRVβ 复合物。只要有 10 ～ 12 nmol/L 的超抗原就可激活大部分含有 TCRVβ 序列的 T 细胞〔主要包括 CD4 （ + ）、 CD8 （ + ） 的 T 细胞〕增 殖 , 并使之释放多种细胞因子或产生细胞毒作用。 ? 超抗原主要是通过以下２种途径发挥其对肿瘤细胞的杀伤作用。① SAg 依赖的细胞介导的细胞毒作用 (superantigen dependent cell mediated cyto-toxicity, SDCC):SAg 激活的 CD8 （ + ）的杀伤力很强的 抑制 T 细胞或 CTL 和 CD4 （ + ）的辅助性 (helper)T 细胞 , 直接或间接地 杀伤表达有 MHC Ⅱ 类分子的肿瘤细胞。②细胞因子参与的抑瘤作用 : 被激活的 T 细胞可释放多种细胞因子，非特异性地直接或间接杀伤肿 瘤细胞 , 和 SDCC 共同发挥杀瘤作用 , 这些细胞因子主要包括肿瘤坏死 因子 - α(TNF - α) 、白细胞介素 -2(IL-2) 、干扰素 - γ(IFN - γ) 等［ 4-5 ］。 超抗原药物