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常见的几种信号通路（一） 2009 年 04 月 08 日 评论 (3)| 浏览 (90) 点击查看原文 1 JAK-STAT 信号通路 1) JAK 与 STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与 细胞的增殖、 分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。 与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单， 它主要由三个成分组成， 即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶 JAK 和转录因子 STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（ tyrosine kinase associated receptor ） 许多细胞因子和生长因子通过 JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素 2?7 （ IL-2?7 ）、GM-CSF（粒细胞 / 巨噬细胞集落刺激因子）、 GH（生长激素）、 EGF （表皮生长因子）、 PDGF（血小板衍生因子）以及 IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。 这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶 JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的 JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶 JAK（Janus kinase ） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（ receptor tyrosine kinase, RTK ），而 JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。 JAK 是英文 Janus kinase 的缩写， Janus 在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶， 是因为 JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体， 又能磷酸化多个含特定 SH2结构域的信号分子。 JAK蛋白家族共包括 4 个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及 Tyk2，它们在结构上有 7 个 JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中 JH1 结构域为激酶区、 JH2结构域是“假”激酶区、 JH6 和 JH7 是受体结合区域。 (3) 转录因子 STAT（signal transducer and activator of transcription ） STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义， STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。 目前已发现 STAT家族的六个成员，即 STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段： N-端保守序列、 DNA结合区、 SH3 结构域、 SH2结构域及 C-端的转录激活区。 其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是 SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶 Src 的 SH2结构域完全相同的核心序列“ GTFLLRFSS”。 2) JAK-STAT 信号通路 与其它信号通路相比， JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化， 这使得与受体偶联的 JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。 JAK 激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰， 继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（ docking site ），同时含有 SH2结构域的 STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶 JAK 催化结合在受体上的 STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的 STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。 值得一提的是，一种 JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个 JAK激酶，但细胞因子对激活 的 STAT分子却具有一定的选择性。例如 IL-4 激活 STAT6，而 IL-12 却特异性激活 STAT4。 2 p53  信号 1) p53  基因的发现 p53 基因是迄今发现与肿瘤相关性最高的基因。 1979 年， Lane 和 Crawford 在感 染了 SV40的小鼠细胞内分离获得一个与 SV40大 T 抗原相互作用的蛋白， 因其分 子量为 53 kDa，故而取名为 p53（人的基因称为 TP53）[3] 。起初， p53 被误认为是癌基因，直到上个世纪 90 年代，人们才认识到引起肿瘤形成或细胞癌变的 p53 蛋白是 p53 基因的突变产物。野生型 p53 基因是一种重要的抑癌基因，它是细胞生长周期中的负调节因子，在细胞周期调控、 DNA损伤修复、细胞分化、凋亡和衰老等许多过程中发挥了重要的生物学功能，因而被誉为“细胞卫士”。随 着研究的深入，人、猴、鸡、大鼠、非洲爪蟾和斑马鱼等多种模式动物的 p53 基因也相继被克隆。 其中，人类 TP53基因定位于染色