作用于胆碱能系统药物——拟胆碱药、解痉药及肌肉松弛药定义以及基本原理.pptVIP

作用于胆碱能系统的药物;; 传出神经：神经冲动自中枢传向周围;传出神经系统的神经递质： 乙酰胆碱 去甲肾上腺素 传出神经根据所释放的递质不同，可以分为： 胆碱能神经 肾上腺素能神经;; 胆碱能受体按对其天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，分为两类： 毒蕈碱样胆碱受体，简称M胆碱受体 烟碱样胆碱受体，简称N胆碱受体。 ;; 拟胆碱药的作用： 拟胆碱药主要用于治疗青光眼、肠麻痹、腹气胀、尿潴留、重症肌无力、早老性痴呆症等。 抗胆碱药的作用： 　 （1）M受体拮抗剂：用作解痉止痛药和散瞳药 　 （2）N1受体拮抗剂：用于治疗重症高血压病。　　 （3）N2受体拮抗剂：用作骨骼肌松弛药。;7.1.1 胆碱受体激动剂 ; (1)正离子基团对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的，三甲季铵结构具有最佳活性，当三个甲基被较大基团例如乙基取代时，活性明显减弱。 (2)当乙酰基被丙酰基等高级同系物取代时，活性下降，如被芳环等取代时则转变为抗胆碱作用。乙酰基修饰为氨甲酰基得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱(Carbachol)作用强且较持久。 (3)亚乙基链的长度改变时，活性随链长度的增加而迅速下降。亚乙基桥链上的氢原子若被甲基取代时由于空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，作用时间延长。;胆碱受体激动剂主要有： ;2.氯醋甲胆碱、氯贝胆碱;7.1.2 乙酰胆碱酯酶抑制剂 ;水解; 临床上使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱酯酶的过程和乙酰胆碱酯酶分解乙酰胆碱的过程十分相似。; 根据乙酰胆碱酯酶抑制剂与乙酰胆碱酯酶(AChE)结合后水解速率的快慢，可分为可逆性和不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂两类。 如果生成的酰化乙酰胆碱酯酶水解过程十分缓慢，则在相当长的一段时间内造成乙酰胆碱酯酶的全部抑制，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡——不可逆的胆碱酯酶抑制剂(如有机磷毒药) ； 如果所生成的酰化乙酰胆碱酶在一定时间内可以水解生成原来有活性的胆碱酯酶—???可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。;2. 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制 ; 对毒扁豆碱进行结构改造发现： ①三环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替，引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合，同时可降低中枢作用。 ②毒扁豆碱的酯基水解后，则失去抑酶活性，因此甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。 ③由于N-甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改成N,N二甲基氨基甲酸酯，则稳定性增加，不易水解。 因此，找到了疗效更好的合成代用品。;;溴新斯的明(Neostigmine Bromide) ;; 开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴呆药的研究热点。近年来，相继有许多新型的可逆性胆碱酯酶抑制剂被开发出来，用于治疗和减轻阿尔茨海默病(AD)的某些症状。 他克林(Tacrine)为氨基吖啶类化合物，其抑制胆碱酯酶的强度比毒扁豆碱弱，但对AD症状有惊人的改善，1993年被美国FDA批准，成为第一个用于治疗AD症的药物。;7.2 抗胆碱药(胆碱受体拮抗剂) ;7.2.1 解痉药（M胆碱受体拮抗剂） ;7.2.1.1 颠茄生物碱类;;茄科生物碱类构效关系： ; 硫酸阿托品(Atropine Sulfate) ;性质： ????（1）阿托品碱性较强，可与酸成盐。硫酸阿托品水溶液呈中性。 ????（2）稳定性：阿托品化学结构为氨基醇酯类，在碱性条件下易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸，其水溶液在弱酸性，近中性较稳定，pH3.5～4.0最稳定。 ; （3）阿托品水解产生的托品酸．具有特征性显色反应。 （4）阿托品为从茄科植物中提取而来的生物碱，其水溶液能与多种生物碱显色试剂和沉淀剂反应。; 氢溴酸东莨菪碱（Scopolamine Hydrobromide） ;性质： ????（1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。 ????（2）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。 ;7.2.1.2 合成解痉药 ;; 分析阿托品和乙酰胆碱的结构：;氨基醇酯类全合成抗胆碱药;氨基酰胺类全合成