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12.2 细胞膜受体介导的信号转导 同学们好！上一讲我已经学习了细胞信号转导系统中的关键成员：细胞膜表面受体。 今天我们来进一步学习细胞膜受体介导的信号转导通路。下面给同学介绍两条最主要的 G (GPCR) (RTK) 细胞信号转导 “热线”，即： 蛋白偶联受体 信号通路和受体酪氨酸激酶 信号 通路。 一、GPCR 信号通路 GPCR 信号通路是类型最多样和作用最普遍的细胞信号转导途径。主要包括以下环节： （一）第一信使的跨膜信号转导 胞外各种信号分子或称为配体(ligand)作为第一信使，可与相应的细胞膜表面GPCR 特异 性结合，触发受体蛋白构象变化，引起胞内区结合的G 蛋白发生结构与活性变化，进而诱导 邻近的效应靶蛋白发生功能转换，实现胞外信号的跨膜转导。上一讲我们已经讲过GPCR 受 体的基本结构和特点，也学习了G 蛋白的分子开关机制。在此我们来看看GPCR 与配体结合 G 后是如何引起 蛋白变构与活性变化的。 1 G G α β γ α β γ 、 蛋白变构。 蛋白由 、 、 三个亚基构成，其中 很独立，而 与 则形成异二聚 体，它们三个在安静状态下聚在一起均通过共价结合的脂分子锚定在细胞膜上。此时，α结合 GDP 使G 蛋白处于非活化状态。G 蛋白作为分子开关，一旦α结合上GTP，则导致α与βγ二聚 体解离，呈现出活化状态。 2 G G 3 、 蛋白活性变化。大体上来讲， 蛋白活性变化分为 步： 1）受体激活。即配体结合GPCR 后，引起受体构象变化，胞内区与G 蛋白结合，诱导α 与GDP 结合力大大下降。 2）G 蛋白激活。当GDP 从α上脱离，并在鸟苷交换因子GEF 的作用下结合上GTP 后， 整个G 蛋白即被激活解离，特别是游离的α可找到其附近的效应靶分子，如腺苷酸环化酶 (adenylyl cyclase,AC)，两者结合，激活AC 活性。 3 G α GTPase α GTP GTP ） 蛋白失活。 还具有 酶活性， 结合 仅仅数秒之后即可把 水解成 GDP，α与AC 脱离，又恢复到与βγ二聚体结合的失活状态。 上述步骤顺序进行，循环往复，完成胞外信号的跨膜信号转导。 （二）第二信使的胞内信号传递 GPCR 信号通路中因G 蛋白类型不同，则激活的效应靶分子可产生一种或几种胞内第二 cAMP cGMP IP DAG Ca2+ 信使，主要包括： 、 、 、 和 等，它们沿着不同的路径进行胞内信号 3 cAMP (IP DAG) Ca2+ 的传递。其中对 信号途径，以及磷脂酰肌醇代谢信号 和 与 信号传递研 3 究得比较透彻。 1、cAMP 信号途径。在这一信号途径中，GPCR 和G 蛋白系统激活的效应靶蛋白是细胞 膜上的腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,AC)，催化生成最重要的第二信使：环磷酸腺苷(cyclic AMP,cAMP)，完成信号跨膜转导。cAMP 则进一步激活cAMP 依赖型蛋白激酶A(protein kinaseA,PKA)。尽管PKA 有许多亚型，但PKA 蛋白均含有2 个调节亚基(R)和2 个催化亚 (C) PKA cAMP 基 ， 四聚体呈失活状态，当 与