前额叶皮层至杏仁核神经环路介导慢性应激导致的小鼠焦虑样行为.pdfVIP

摘要 摘要 焦虑障碍是发病率最高的精神疾病。在脑内，内侧前额叶(Medialprefrontal cortex,mPFC)与杏仁核之间存在广泛的结构与功能联系，共同参与调控焦虑、恐 惧等情绪的表达。在生理条件下，mPFC对杏仁核产生自上而下的抑制性调控作 用，这可有效防止杏仁核神经元过度激活，进而限制杏仁核神经元的信号输出， 并阻止负面情绪的不当表达。但在一系列病理条件下，如长期暴露在不可逃避的 应激中，mPFC对于杏仁核的调控受损，引起杏仁核神经元过度兴奋，并致使个 体出现情绪和行为障碍，如焦虑障碍以及抑郁症。 近期研究表明，在杏仁核中，基底外侧杏仁核(Basolateral amygdala,BLA） 是mPFC 的主要支配靶区，而中央杏仁核(Central amygdala,CeA)和外侧杏仁核 (Lateral amygdala,LA)则较少接受mPFC 支配。BLA 中的投射神经元(Projection neurons,PNs)与皮层、海马及丘脑等不同脑区形成紧密的结构联系，进而参与相 mPFC PNs BLA 关的处理信息。与 和海马中层状分布的神经元不同，这些 在 内 的分布交互混杂。有趣的是，这些混杂的神经元在其基因的表达及输出脑区等层 面呈现出高度的异质性，并在与杏仁核相关功能中发挥着截然不同乃至相反的作 mPFC BLA 用。虽然一系列临床和临床前的证据已充分表明， 与 在调控应激相 关精神疾病中发挥重要作用，目前仍有诸多科学问题有待回答。譬如，在暴露于 慢性或不可避免的应激中，mPFC对BLA 内不同PNs的支配会发生怎样的改变？ 这些变化又是如何参与应激相关的情感情绪障碍发生？/ 为回答上述问题，我们通过建立慢性束缚应激(Chronicrestraint stress,CRS) 小鼠模型，以诱导小鼠产生焦虑样行为。在mPFC神经元中通过注射腺相关病毒 (AAV-CaMKII-ChR2-eGFP)表达光敏感蛋白，通过波长为470nm 蓝光刺激BLA 内的mPFC神经轴突末梢，利用膜片钳技术记录mPFC对BLA 神经元突触传递 效能的影响。结果显示，CRS 选择性地增强了背内侧前额叶(Dorsal medial prefrontalcortex,dmPFC)，对BLA 神经元的兴奋性突触传递的调控，但对继发性 的抑制性突触传递无明显影响。由此使dmPFC 驱使的兴奋与抑制性平衡向兴奋 性偏移。有意思的是，CRS 对由腹内侧前额叶(Ventral medial prefrontal cortex, vmPFC)以及腹侧海马输入引发的兴奋及抑制性传递均无明显影响。我们随后研 究了慢性应激下，dmPFC输入对BLA 中不同神经元的突触传递效能的调控变化。 鉴于BLAPNs均接受mPFC神经元的支配，我们向dmPFC 内注射AAV 的同时， 亦注射了红色逆行追踪探针(Retro-beads)用以标记BLA 内投射至dmPFC 的神经 元，由此，我们将BLA 中PNs 分为两大类：一类是与dmPFC 有着双向突触支 I 摘要 配的神经元(dmPFC↔BLAPNs)，该类群神经元既接受dmPFC 支配同时也投射 至dmPFC；另一类是只单方面接受dmPFC 支配的神经元(dmPFC→BLAPNs)。 CRS dmPFC BLA PNs 我们发现， 选择性地打破了 → 的兴奋性与抑制性平衡 (Excitatory-inhibitorybalance,E-Ibalance)，但是对dmPFC↔BLAPNs无明显影响。 进一步研究发现，导致上述兴奋性与抑制性平衡被打破的原因是CRS选择性地 dmPFC B