脂肪性肝病定义以及基本理论.pptVIP

脂肪性肝病的发病机制——二次打击学说 正常肝脏 脂肪变性 炎症、纤维化 (NASH) 1st hit 2nd hit 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 瘦素抵抗 FFA产生↑ FFA 氧化↓ TG 运输↓ 氧应激↑ 脂质过氧化↑ TNF-α（内毒素）↑ TGF β↑ 瘦素↑ FFA产生↑ Multi-hits?! 脂肪性肝病定义和基本理论 FFA 甘油三酯 线粒体 b-氧化 正常肝细胞 脂肪分解 肠吸收的 乳糜微粒水解 肝脏合成 VLDL ApoB 内质网内脂化 脂肪性肝病定义和基本理论 胰岛素抵抗 FFA↑ 甘油三酯增加 线粒体 b-氧化 ApoB 高胰岛素血症 肝脏合成增加 上调SREBP-1 上调乙酰CoA 羧化酶 VLDL 脂肪性肝病定义和基本理论 脂肪分解↑ 脂肪细胞 FFA 肝脏合成↑ TG酯化↑ TG转运↓ 脂肪变性 + 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 1st hit 脂肪性肝病定义和基本理论 ROS 脂质过氧化 细胞死亡 Mallory小体 中性粒细胞浸润 纤维化 TNF-α TGF-β TGF-β IL-8 TGF-β 诱导细胞因子 ROS U. Leuschner , NASH, March 2002 2nd hit 线粒体 过氧化小体 微粒体 CYP4502E1或4A 脂肪性肝病定义和基本理论 肝脏 脂肪酸 微粒体 ω氧化 线粒体 β氧化 过氧化小体 β氧化 PPARα 脂肪沉积 减少 二羧酸 氧化 转录/激活 参考 Reddy JK. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2001 PPARγ 脂肪生成 肥胖 脂肪沉积 TG合成 增加 PPARα的作用 脂肪性肝病定义和基本理论 瘦素（Leptin）的作用 Leptin 受体 摄食中枢 炎症介质反应 肝脂肪变性 抑制食欲 促进能量消耗 抑制脂肪合成 IRS-1磷酸化 PI-3K活性 抑制 胰岛素抵抗 肝星状细胞 TGFβ↑ 肝纤维化 促进 激活 + 脂肪性肝病定义和基本理论 脂肪性肝病的发病机制——四步假说 正常 肝脏 脂肪变性 肝细胞坏死 肝细胞炎症 肝实质塌陷 纤维化形成 高胰岛素血症 酒精 缺血 脂质释放 血管阻塞 step1 step2 step3 step4 a 肝静脉窦入口处胶原沉积 b 因脂肪、炎症、纤维化导致静脉扭曲 C 肝炎治愈后，肝静脉仍扭曲，大部分受堵 Wanless IR,Shiota K.Seminars in liver disease ,2004,(1),99 脂肪性肝病定义和基本理论 脂肪性肝病的诊断 症状： 单纯性脂肪肝 症状不明显 脂肪性肝炎 腹胀、食欲减退、乏力或有右上 腹不适或疼痛 25%合并肝纤维化 1.5-8%已有肝硬化 体征： 肝脏轻度至中度肿大，一般无脾肿大， 15% 轻度胆汁淤积性黄疸 8% 蜘蛛痣或食道静脉曲张 脂肪性肝病定义和基本理论 　 超声 弥漫细密的高回声（明亮肝），肝实质回声强度肾回声 近场回声密集增强而远场衰减 肝内血管影像变细或显示不清，有时也会有不均匀的分布 肝脏轻度或中度肿大 诊断脂肪肝 敏感度 89% 特异度 93% Joseph AE et al. Clin Radiol 1991 脂肪性肝病定义和基本理论 CT 肝/脾CT值小于1 CT又可作为不均匀脂肪肝和其他疾病的鉴别。 MRI 不比CT更敏感 对局灶型脂肪肝及血管影像的鉴别有帮助。 脂肪性肝病定义和基本理论 实验室检查 ALT及AST： ALD和NASH时↑，程度不重 GGT及ALP： ALD时常见GGT↑，25%ALP↑ CHE： 慢性肝病时往往↓ TBIL及PT： 一般无改变 血常规： 50-70%的病人出现贫血 ALD时VitB6、B12、叶酸缺乏，产生巨细胞性贫血 MCV↑，合并GGT升高，高度提示ALD WBC及PLT↓，见于脾功能亢进 其它 ： ALD时可检出糖缺乏性运铁蛋白 血脂↑， 血糖↑ 纤维化四项测定可反映纤维化的活动度 脂肪性肝病定义和基本理论 肝穿刺病理组织检查 ——诊断脂肪肝的金标准 脂肪变分级 1级 ＞30%肝细胞脂变 2级 ＞ 50%肝细胞脂变 3级