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拓展知识：市场上的药物来源与手性药物 一、药物来源 据估计，美国主要的制药公司一年大概会花费380亿美元用于药物研发，同 时，政府机构和私人基金会会再投入280亿美元。这些钱都用来买什么呢？从2001 年到2012年，这笔钱总共生产出了293个新分子实体药物（NMES），这些新的具有 生物活性的化学物质被美国FDA批准作为上市药物销售。平均来说，每年大概只 有24种新药上市，覆盖所有的疾病和健康。 药物到底是怎么来的？根据美国国家癌症研究所做的一项研究表明，只有大 约33%的新药完全是合成的，与任何天然存在的物质完全无关。其余67%在不同程 度上起源于自然。疫苗和生物来源的基因工程蛋白质占新分子实体药物的15%， 但大多数新药来自天然产物。天然产物是一个指存在于细菌、植物和其他有机体 的小分子的通用术语。直接从生产的有机体中分离得到的结构未修饰天然产物占 新分子实体药物的24%，而在实验室经过化学修饰的天然产物占28%。 人们花费多年的工作才从数千种物质中筛选确定一个有可能最终获批成为 新分子实体药物。但是，即使这个单一化合物获得确认之后，这项工作才只是刚 刚开始，因为通过审批程序还需要平均9至10年时间。首先，药物在动物上的安全 性必须要确证，同时生产过程的经济方法必须设计发明出来。随着这些预实验结 束，向FDA提交研究性新药（IND）申请，以获得人体试验许可。 人体试验需要5至7年并分为三期。I期临床试验，对一小组健康志愿者完成 药物安全性检测并查找副作用。需要消耗几个月到一年的时间，并且在这个阶段 只有大约70%的药物获得通过。接下来，II期临床试验，对数几百例患者耗时1-2 年，测试药物的靶病和健康情况，既查找安全性，又检测有效性，并且只有33%的 原始组化合物获得通过。最后，III期临床试验，对大样本的患者进行试验，明确 药物的安全性，剂量和疗效。如果该药物是走到III期临床试验结束的25%原始组 1 / 3 化合物的那一个，那么，所有的数据汇总成到新药申请中，提交FDA审查和批准， 而这又会消耗2年时间。所以，如果一个药物进行最初的试验，只有20%的成功率 需要十年时光并耗费至少5亿美元。最终该药物才能开始上药品柜销售。 二、手性药物 美国食品药品管理局已批准使用不同来源的数百种不同的药剂。许多药物是 直接从植物或细菌中分离出来的，还有一些是由天然存在的化合物通过化学修饰 得到的。然而，据粗略估计，大约有33%的药物是完全在实验室合成的。 那些由天然存在的化合物得到的药物，无论是直接得到或通过化学修饰得到， 通常是手性的，并且通常是一个单一对映体 而不是外消旋体。例如，青霉素V，从青霉菌 中分离出的一种抗生素，构型是2S，5R，6R。 自然界中没有青霉素V的对映体，但可以在实 验室合成出来，只不过合成出来的化合物是 没有抗菌活性的。 与由天然存在的化合物得到的药物相 反，那些完全在实验室制造的药物，也是非手性的。或者如果是手性的话，往往 最终制作和出售的药物都是外消旋体。例如， 布洛芬，它有一个手性中心。以Advil, Nuprin, and Motrin等商品名作为止痛药出 售。事实上，真正的构成是布洛芬的R和S两种 构型以50：50的比例混合而成。然而，事实证 明，只有S对映异构体具有活性，可以作为一种 抗炎镇痛剂。布洛芬的R对映异构体是无活性 的，尽管它也可以慢慢地在体内转化为有活性的S构型 。 2 / 3 合成和使用一个不能达到目的的对映体不仅是一种化学上的浪费，还有很多 例子表明“错误的”对映体出现在外消旋混合物中会影响身体利用“正确”的对 映体的能力或有其意想不到的药理作 用。例如，含有（R）-布洛芬的外消旋 混合物会减慢药物在体内的作用。当 只有S对映体时，大约只需要12-38分 钟就会在体内产生作用。 为了解决这个问题，制药公司试 图设计出不对称合成方法只合成单一 对映体而非外消旋混合物。用于制备 （S）-布洛芬的可行的方法已被开发， 注：布洛芬S 型对映体在抚慰运动损伤导致 现在该化合物已在欧洲销售。 的疼痛和痛苦方面比R型对映体更为有效。