【国自然】K-ras野生型大肠癌发生与MAPK#8226;JNK的关系.docxVIP

二、立论根据 （包含项意图研讨含义、国内外研讨现状剖析，并附首要参考文献及出处） 对根底研讨，侧重结合崇高科学开展趋势，论说项意图科学含义；对运用根底研讨，侧重结合学科前沿、环绕国民经济和社会开展中的重要科技问题，论说其运用远景。关于大肠癌的产生，长期以来认为有两种学说，即：adenoma-carcinoma-sequence学说［１］(先有良性腺瘤，之后一部产生癌变)和de novo学说［２］(直接从正常粘膜产生癌变)。Vogelstein于1988年对正常安排·腺瘤·癌安排进行了具体解析，完结了adenoma-carcinoma-sequence(polyp-carcinoma sequence)的多阶段发癌模型［１］，即：在小的腺瘤阶段C-myc产生反常，跟着腺瘤增大K-ras基因呈现点骤变及P53，DCC等基因反常使肿瘤的一部分产生癌变。这一机制根本清楚。而de novo型发癌机制还不清楚。日本学者藤盛孝博教授(请求者的指导教授)的分子生物学试验成果提醒，在de novo型发癌过程中，K-ras基因根本不参与，此型癌的产生或许是由K-ras以外的其他不知道的癌基因参与所造成的。Ras基因作为人类大肠癌发癌的重要基因被广泛研讨。现已发现，K-ras基因的骤变(K-ras活性型)在人大肠癌的检出率为40-50%［4，5］，而其他50-60%的不伴有K-ras基因点骤变(K-ras野生型)大肠癌(其间一部为de novo型发癌者)的产生被认为是由K-ras基因以外的不知道癌基因所造成的［３］。研讨证明，Ras基因作为细胞增殖与分解的信号传导启动子起重要效果。它的靶蛋白有Raf、MEKK及P2-3激酶等。其间，古典的MAPK(mitogen-activated protein kinase)信号传导系(Ras→Raf-1→MEK→MAPK)在细胞增殖，分解及发癌过程中起重要效果。它们具有传导上位特异的激酶顺次磷酸化和激活下位特异激酶的特性。即：Ras活性型激活Raf(MAPKKK),Raf激活MEK(MAPKK)，MEK激活MAPK。然后，由小分子的MAPK将信息转入细胞核内，引起细胞核内染色体改动。因而，MAPK的活性或许在细胞质和细胞核的信号传递中起到一个衔接效果［５］。新近的研讨提示“MAPK的活性反常或许与发癌有关［6，7］。一些纤维母细胞株的试验成果提示，作为MAPK的新宗族成员的JNK(c-Jun·N-terminal Kinase)信号传导系也受Ras活化的影响，或许参与Ras活性型细胞癌变［8。9］。近年的研讨尽管提示MAPK，JNK参与了细胞癌变，但人大肠癌与K-ras·Raf-1·MEK·MAPK以及与JNK传导系间联系尚不清楚［10。11。12，13，14］。尤其是K-ras野生型及K-ras活性型大肠癌与MAPK及JNK信号传导系间联系方面的研讨没有见报导。倘若在大肠癌中(尤其在K-ras野生型)发现有MAPK或JNK等蛋白激酶信号传导反常(蛋白过表达，磷酸化或发现其点骤变)，将会对说明大肠癌的产生机制，特别是为评论K-ras野生型大肠癌、de novo型癌产生机制供给有力根据。此乃本项意图首要含义地点。近来研讨还标明大肠癌的K-ras codon13点骤变与大肠癌预后有关［１5］。就是说K-ras基因变异或许是断定大肠癌预后一个重要方针。在咱们最近的试验中，不管在大肠癌细胞株，仍是在大肠癌安排内均发现了MAPK的活性。风趣的是，K-ras Codon13有骤变的大肠癌安排及细胞株内MAPK活性均低于正常安排。这些都提示此类型大肠癌的癌变或许是经过不同于Ras/MAPK途径的其它办法(JNK?)产生的；与K-ras有关的MAPK及JNK信号传导蛋白激酶或许参与了大肠癌的产生，或许会对大肠癌的分期、病理类型、搬运和预后的断定供给分子生物学根据，对这些问题的评论也是本研讨的意图和含义之一。 －3-1－ 对根底研讨，侧重结合崇高科学开展趋势，论说项意图科学含义；对运用根底研讨，侧重结合学科前沿、环绕国民经济和社会开展中的重要科技问题，论说其运用情形。 Vogelstein.B.,Fearon,E.R,.Bos,J.L. Genetic alteration during colorectal-tumor development. New Engl.J.Med,1988,319:525-523. Fearon ER,Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell,1990,61:759- 767. Bedenne.L.Faivre,J.Hillon,P. Adenoma-carcinoma sequence or