【国自然】肿瘤干细胞的动态演进及干预研究.docxVIP

项目名称： 肿瘤干细胞的动态演进及干涉研讨 首席科学家： 刘强 中山大学 起止年限： 2012.1至2016.8 依托部分： 教育部 一、要害科学问题及研讨内容 拟处理的要害科学问题： 肿瘤干细胞的动态演进及干涉研讨。本项目将环绕“肿瘤干细胞的动态演进及干涉研讨”这一要害科学问题，挑选造血和消化体系恶性肿瘤为研讨方针，以肿瘤干细胞动态演进进程为切入点，经过体表里功用试验及临床标本验证“干性”及搬运潜能调控中的要害基因，清晰肿瘤干细胞演进的分子机制、要害调控分子和信号通路，探求靶向肿瘤干细胞演进进程的干涉办法和手法，说明肿瘤干细胞的演进进程及靶向干涉肿瘤细胞动态演进进程的干涉新模式。本研讨将为肿瘤干细胞的动态演进模型及立异性靶标药物的临床运用供给充沛的理论和试验依据，为霸占肿瘤开立异的突破口。 环绕拟处理的要害科学问题，本项意图首要研讨内容是： 肿瘤干细胞的开始与动态演进机制：本课题组将运用TEL-AML1及PML-RARα白血病相关模型，探求白血病干细胞的动态演进进程（白血病来源细胞→白血病前癌干细胞→白血病干细胞）：（1）TEL-AML1 相关白血病开始和打开进程中来源细胞、Pre-LSC和LSC的判定，以及这些干细胞动态演进的遗传和表观遗传调控机制；（2）PML-RARα相关白血病开始和打开进程中不同阶段的干细胞判定和动态演进机制。另一方面，本课题组还将讨论肝癌干细胞在肝癌产生打开进程（原发、复发及搬运）中的动态演进进程。 肿瘤干细胞“干性”的分子调控及临床含义：（1）运用新一代高通量测序技能，体系剖析全基因组、全外显子组、转录组、表观遗传组、代谢组等改动，发起造血和消化体系肿瘤干细胞异质性相关基因序列谱、表达谱和表观遗传学图谱，剖析肿瘤干细胞“干性”相关的调控分子及要害信号通路；（2）运用小鼠模型等体表里功用试验对候选分子在肿瘤干细胞动态演进进程中的功用进行判定，并经过临床标本查验肿瘤干细胞动态演进模型的临床含义；（3）结合本课题组已有作业根底，打开肿瘤干细胞细胞周期、非对称割裂等分子调控方面的详尽研讨。 肿瘤干细胞搬运潜能取得的分子机制：肿瘤干细胞的“干性”决议着其搬运潜能，EMT作为肿瘤搬运的重要机制，与肿瘤干细胞的动态演进进程严密相关，剖析二者之间的相互效果，将为寻觅肿瘤产生及搬运的靶点供给有力的理论根底：（1）运用肝癌搬运动物模型，研讨具有搬运潜能的肿瘤干细胞的基因表达谱；（2）研讨本课题初期挑选到的调理肿瘤干细胞“干性”相关基因促进EMT进程的或许性及机制；（3）在已有研讨根底上，持续探求细胞增殖相关基因调理EMT及肿瘤干细胞生物学行为的机制；（4）结合临床标本研讨EMT相关基因在搬运性肝癌等消化体系恶性肿瘤的相关性。 肿瘤干细胞的特异性干涉靶点研讨：针对肿瘤干细胞动态演进进程以及与“干性”、搬运潜能相关的要害调控分子为靶点，树立特异性的干涉手法：（1）结合本研讨前期作业打开，针对肿瘤干细胞演化进程中要害分子和通路的遗传学和表观遗传学学改动，寻觅可干涉的靶点，规划特异性按捺分子；（2）深化讨论AKT按捺剂、XIAP按捺剂等在体表里对肿瘤干细胞增殖、按捺和凋亡的诱导效果，及相关下流信号通路的抗肿瘤分子机制；（3）研讨肿瘤干细胞对细胞凋亡反抗的新分子机制，在此根底上规划和挑选对肿瘤细胞和肿瘤干细胞具有更高促凋亡效果的靶向性凋亡诱导剂和增敏剂，研制新的抗肿瘤药物；（4）针对肿瘤干细胞的代谢调控机制，树立肿瘤干细胞代谢组学研讨渠道，开发具有临床运用远景的代谢靶向新药。 二、预期方针恶性肿瘤是损害人类健康的常见病，肿瘤干细胞作为肿瘤安排存在的本源，在肿瘤的确诊与医治中有着无足轻重的位置，本研讨将充沛运用国内丰厚的肿瘤资源，发挥各协作单位的高水平人才和完善的试验渠道，探求“肿瘤干细胞的动态演进及干涉”。本研讨以严重损害国民健康的血液和消化体系肿瘤为研讨方针，在前期成功别离判定血液和消化体系肿瘤干细胞的根底上，充沛运用新一代高通量测序渠道，体系研讨肿瘤干细胞动态演进进程及遗传学和表观遗传学的改动，成功挑选“干性”与搬运潜能调控通路中的要害分子，经过体表里功用学试验的判定及临床标本的验证，进一步讨论其作为特异性干涉靶点的潜在含义，开发系列药物来靶向肿瘤干细胞的动态演进进程，拟定以肿瘤干细胞为靶标的分子干涉战略，引领肿瘤干细胞研讨范畴的前沿。具体预期方针如下： 说明肿瘤干细胞的动态演进模型：打开前期研讨效果，经过研讨干细胞在白血病及肝癌中的开始和演化进程，说明并完善肿瘤干细胞的动态演进模型（肿瘤来源细胞→前体肿瘤干细胞→肿瘤干细胞），及致瘤和非致瘤性肿瘤干细胞之间的相互演化，清晰其重要调控机制，将引领肿瘤干细胞研讨的崇高前沿。 2.完善全基因组水平肿瘤干细胞遗传学和表观遗传学的剖析渠道： 新一代高通量测序技能的运用，可