【国自然】重大心血管病相关GPCR新药物靶点的基础研究.docxVIP

项目名称： 严重心血管疾病相关GPCR新药物靶点的根底研讨 首席科学家： 肖瑞平 北京大学 起止年限： 2012.1-2016.8 依托部分： 教育部 一、要害科学问题及研讨内容 本项目拟处理的要害科学问题如下： 发现冠心病相关的新GPCR和已知GPCR的新功用、新机制及信号分子：体系地研讨在冠心病产生打开进程中GPCR及其下流信号转导分子的病理生理功用，承认要害GPCR和信号分子； 发现安全有用的医治靶点：经过对重要GPCR及其信号转导网络的研讨，说明其致病/维护机制，寻觅和承认挑选性激活/按捺其信号转导的配体，然后发现有用且特异的医治靶点； 说明结构与功用的联系：解析要害GPCR的结构，寻觅功用挑选性配体，说明结构、配体与不同功用状况之间的联系。 总归，本项目经过处理上述科学问题，拓宽丰厚GPCR受体理论，隔阂从功用、结构和配体等各个视点点评要害GPCR及其下流信号分子作为医治靶点的可行性，为以GPCR为靶点的原创药物研讨供给理论根据。 环绕上述要害问题，咱们拟选用转化医学的战略，使用分子遗传学、细胞生物学、结构生物学、生物信息学、生物物理学、药物基因组学、高通量配体挑选等现代生物技能以及适用的动物模型，研讨、发现冠心病产生、打开中具有重要效果的GPCR及其信号转导分子，剖析其结构和功用，以之为靶点开发高效的新挑选技能，规划、组成、优化新配体，并进一步经过临床资源及动物模型验证、点评这些潜在药物效果靶点的安全性和有用性，为立异药物研制及个体化医疗供给新思路。 详细拟打开的研讨内容如下： 使用动物模型及临床材料，体系地研讨不同病程阶段中具有重要效果的GPCR，深化研讨其信号转导网络，尤其是功用挑选性信号转导，发现维护性和/或损害性通路，并说明其分子机制； 点评甲酰肽受体FPR1~2、蛋白酶激活受体PAR-1~4、CRLR以及β2AR下流信号分子等作为医治靶点的可行性； 树立配体挑选的新技能、新办法，规划、组成、优化冠心病要害GPCR，如β2AR、FPR、PAR、P2Y12及CGRP等的功用挑选性新配体； 解析血管严重素II受体1（AT1）、二磷酸腺苷受体P2Y12等心血管生理和病理要害GPCR的晶体结构，研讨结构与功用的联系。 二、预期方针 １．总体方针 咱们方案以高起点、重根底、集才智、攻难题的战略，联合国内心血管相关GPCR范畴的高水平研讨部队，从根底研讨、药靶发现、配体规划与组成、药物挑选、临床前点评、临床以及体系生物学等多个视点，以转化医学为导向，论述冠心病相关GPCR在疾病产生、打开进程中的重要生物学功用及其分子机制，发现疾病医治的新靶点并论述其可行性，解析重要GPCR的结构，挑选得到要害GPCR的配体，树立心血管疾病药物靶点挑选渠道，为针对严重心血管疾病的药物开发和医治供给理论根据和导向。经过五年尽力，使我国在冠心病产生、打开相关GPCR及其分子机制的研讨到达和坚持世界先进水平的方针、在挑选性信号转导、蛋白晶体结构及配体挑选新技能、新办法等范畴取得打破性打开。隔阂，培育和造就一批高层次的研讨人才， 构成4-6个在相关范畴有崇高影响的研讨团队，构成可持续立异的中心力气。 ２．五年预期方针 发现一系列与冠心病等产生打开亲近相关的新GPCR和已知GPCR的新功用，并说明分子机制； 树立疾病模型和GPCR基因工程动物模型10-15种；使用在体和离体模型及临床样本，点评5-10个要害GPCR作为医治靶点的安全性和有用性； 树立高内在高通量的新办法、新技能，并选用该办法挑选具有自主知识产权的GPCR新配体； 解析1-3个要害GPCR的三维晶体结构，清晰其结构功用相关性； 高水平的SCI原创科学论文，宣布影响因子大于5的科研论文50-80篇，申报具有自主知识产权的崇高和国家发明专利 8项以上； 培育若干个国家杰出青年基金人才，培育硕士生50名、博士生80名、博士后20名。 预期经过本项意图打开，树立我国从功用、机制、结构到配体，从细胞、动物模型到临床的“一条龙”GPCR药物靶点研讨体系，在心血管疾病相关GPCR研讨范畴取得重要原创性研讨成果，培育和造就一批高层次的研讨人才，构成可持续立异的中心力气。 三、研讨方案 本项目拟以冠心病医治药物新靶点研讨为主线，以GPCR为中心，研讨其信号转导机制，说明其在疾病产生打开进程中的效果及其机制，发现影响疾病产生打开的要害信号分子和环节，讨论其作为药物医治靶标的可行性，为药物研制供给新思路。 为到达研讨方针，处理要害科学问题，咱们规划的技能道路如下图。咱们团队将以避免的力气，从分子到全体，从结构到功用，从根底到临床，并经过试验、临床与核算模仿相结合的办法，环绕冠心病的产生、打开与医治，以GPCR为中心，测验树立疾病相关GPCR及其信号传导网络。详细来说，咱们从临床、疾病模型下手，使用分子信