药物不良反应的遗传学研究与个体化治疗基因检测基因检测费用多少.pptx

药物不良反应的遗传学研究与个体化治疗基因检测主要内容1.药物不良反应的遗传学研究进展2.药物不良反应遗传学的研究策略3.药物不良反应的个体化治疗药物不良反应是临床用药安全的重要障碍s药品不良反应(ADRs)：WHO定义“预防、诊断或治疗疾病，或为改善生理功能而服用适当剂量药物所引起的有害的、非预期的或治疗上不需要的反应”；SFDA定义“药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应”。根据美国1966-1996的相关数据显示，在住院病人中严重ADR的发生率为6.7% (95%CI 5.2-8.2%)，致死性ADR的发生率0.32% (95%CI 0.23-0.41%)，1994年美国发生了221.6万例严重ADR，10.6万人致死性ADR，ADR是第五大死因 (JAMA1998;279:1200-5)。我国每年发生严重ADR超过800万例，40万人死于ADR全世界每年发生严重ADR超过4000万例，200万人死于ADR严重ADR严重威胁临床用药安全影响构筑和谐医患关系药物不良反应分类A型不良反应 B型不良反应药理效应剂量有关无关有关无关85-90%可以10-15%不可以权重预测阿托品/青霉素面对严重ADR，被动干预模式仍是主流UnsafeSafe增加了医药开发成本加重了医疗负担患者失去了治疗机会限制用药范围退出医药市场退市或不退市这是个问题？那他珠单抗注射液7A型不良反应的主要发生机制Trends Mol Med 2002;8(6):300-5.CYPs在人类肝脏中的分布CYP enzyme1A2Level of total~13Extent of variability~40-fold1B112A6~4~30-100-fold~50-fold2B612C~1825-100-fold1000-fold~20-fold2D6Up to 2.5Up to 7Up to 282E13A~20-foldDrug Metab Rev 29:413-80, 1997B型不良反应的主要发生机制药物遗传学主动干预被动防御Toxic Epidermal Necrolysis(TEN)Acute Generalized ExanthematousPustulosis (AGEP)Hypersensitivity Syndrome (HSS)Stevens-Johnson Syndrome(SJS)HLA-B*15:02与卡马西平诱发Stevens-Johnson综合症强相关Nature 2004; 428:486HLA-B*57:01与 阿巴卡韦Abacavir的超敏反应呈强相关Lancet 2002;359(9308):727-32PNAS 2004; 101:4180–4185HLA-B*58:01与别嘌呤醇Allopurinol诱发的严重药疹呈强相关PNAS 2005;102:4134–4139严重皮肤ADR的风险等位基因OR药物风险等位基因 人种表型B*57:01B*15:02B*58:01B*15:02B*58:01DRB1*01B*38高加索人 HSS117250458017.619.249.28.6Abacavir (阿巴卡韦)Carbamazepine(卡马西平)Allopurinol(别嘌呤醇)Phenytoin(苯妥英)Lamotrigine(拉莫三嗪)Nevirapine(奈维拉平)Sulphamethoxazole(SMZ)… …SJS/TENSJS/TENSJS/TEN东亚人东亚人东亚人高加索人 SJS/TEN高加索人 SJS/TENSJS/TEN… …高加索人… …… …… …严重肝脏ADR的风险等位基因OR药物风险等位基因 人种33.5Amoxicillin-Clavulanate阿莫西林-克拉维酸 DRB1*15:01高加索人高加索人80.64.4B*57:01Flucloxacillin氟氯西林Ximelagatran希美加群Lumiracoxib罗美昔布Lapatinib拉帕替尼Ticlopidine噻氯匹定… …DRB1*07:01DRB1*15:01DQA1*02:01A*33:03多人种多人种6.09.0多人种36.5日本人… …… …… …严重ADR的发生多源于错误的偶遇(孽缘)ADRΒ?57:01SafeSafeΒ?57:02Β?57:03π遗传因素ω环境因素根据HLA-B*57:01基因型的个体化治疗可以有效减少阿巴卡韦超敏反应N Engl J Med 2008;358(6):568-79根据HLA-B*58:01基因型的个体化治疗可以有效减少或避免别嘌呤醇诱发严重药疹的发生HLA-B*58:01-positive HLA-B*58:01–negativewith al