新型异丁酰苯衍生物的设计合成及其生物活性研究.docxVIP

新型异丁酰苯衍生物的设计合成及其生物活性研究 农业病虫害造成经济作物的减产和品质下降 , 导致农业经济面临 很大威胁。过量使用合成农药不仅污染环境而且影响人类和动物的健康。由于结构多样性的天然产物及其类似物是新药先导化合物发现的 重要来源。课题组前期从高等真菌青柄多孔菌 （Polyporus picipes ）中分离得到的 2,4- 二羟基苯乙酮具有抗菌作用 , 在其抗植物病源真菌构效关系研究的基础上 , 本文研究包括两部分 : 第一部分设计、合成异丁酰苯酚类化合物及其构效关系研究 , 首次证实了它们抗真菌活性的潜在靶标之一 II 型果糖 -1,6- 二磷酸醛缩酶（ II 型 Fba）; 第二部分测试了它们的 α- 糖苷酶的抑制活性 , 研究了构效关系及化合物与 α-糖苷酶的结合机制 , 首次证明了异丁酰苯酚类化合物的降血糖作用。 主要结果如下 :1 、设计合成了 43 个全新的 4- 甲基- 异丁酰苯二酚的脂类和醚类的衍生物。 采用生长速率法进行植物病源真菌抑制活性的 筛选和评价。结果表明部分化合物对七种植物病源真菌 ( 番茄灰霉病菌（ Botrytis cinerea ）、番茄早疫病菌（ Alternaria solani ）、苹果炭疽菌（ Colletotrichum gloeosporiodes ）、马铃薯干腐病菌 Fusarium solani ）、小麦赤霉病菌（ F.Graninearum ）、苹果腐烂病菌（ Cytospora sp. ）和稻瘟病菌（ Magnaporthe grisea ）表现出一定的广谱抗菌活性。其中 ,5a 对番茄灰霉病菌、苹果炭疽菌和马铃薯干腐病菌具有较好的抑制活性 ,ECsub50/sub分别为 4.12,6.56 9.87 μg/mL, 优于阳性对照药物多菌灵 ;5c 对苹果腐烂病菌具有最好的抑制活性 ,ECsub50/sub为 1.42 μg/mL, 较多菌灵的活性提高 了约 23 倍;5d 对小麦赤霉病菌和马铃薯干腐病菌具有最好的抑制活 ,ECsub50/sub分别为 6.51 和 2.67 μg/mL,5e 对小麦赤霉病菌也具有较好的抑制活性 ,ECsub50/sub为 2.49 μg/mL。酶抑制实验显示化合物 3,5a,5b,5c,5d 和 5e 具有抑制 II 型果糖 -1,6- 二磷酸醛缩酶酶活性 , 其 ICsub50/sub 在 28.91-69.82 μM之间。 2、进一步设计合成了 30 个新异丁酰苯酚的衍生物。构效关系研究表明 , 在苯环 3 位和 5 位引入溴原子 ,4- 羟基与氯乙酰基酯化 , 可显著提高化合物的抗真菌活性和广谱性。其中 , 化合物 12b 对 7 种植物病原真菌显示出最好的杀菌活性 ,ECsub50/sub在 1.22sup3/sup9.44 μg/mL 之间 . 同时 , 化合物 12b 还表现出具有最高的 II 型果糖 -1,6- 二磷酸醛缩酶抑制活性 ,ICsub50/sub 为 3.63 μM,较化合物 5e(ICsub50/sub=28.91 μM)酶抑制活性提高了近 7.9 倍;3 、安全 性评价表明以化合物 12b 为代表的异丁酰苯酚衍生物对两种正常细 NIH3T3和 293T 没有毒性 , 环境危害实验评价对家蚕幼虫也表现出无毒的效果。离体果实试验表明化合物 12b 具有保护果实（或植物）免受病原菌侵染的实际潜力 , 其防护能力与嘧菌酯相近。综上所述 , 结果表明 , 异丁酰苯酚衍生物 12b 可以进一步优化 , 并可作为新型杀菌剂先导化合物。 5、评价了 76 个异丁酰苯酚衍生物对 α- 葡萄糖苷酶抑制作用。构效关系研究显示苯环的 5 位甲基和 4 位羟基碘代烷基酯化对维持高抑制 α- 葡萄糖苷酶的活性起重要作用。其中 , 化合物 12d 表现出最好的 α- 葡萄糖苷酶抑制活性 ,ICsub50/sub 为 0.57 μM,12d与酶结合的机制表现出输水作用和氢键是它们结合的主要次 级相互作用。肠外翻实验和小鼠体内的降糖实验表明化合物 12d 能作 用于糖苷酶 , 从而达到降低血糖的效果。