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药物工艺路线设计; 第一节 概 述 全合成——化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。 半合成——由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。 一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。 药物工艺路线——具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。 药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。 ;理想的药物???艺路线: 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药 物的路线要简短； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，且易治理； 7）操作简便，经分离纯化易达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。 ; 药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序： 1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作； 2）优选一条或若干条技术先进、操作条件切实可行、设备条件容易解决、原辅材料有可靠来源的技术路线； 3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）。 ;第二节 药物工艺路线的设计; 药物结构的剖析: 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 药物结构剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部分剖析时，应先分清主环及基本骨架，功能基及侧链，进而弄清功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。;2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及及杂原子或极性功能基的连接部位。 3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法。 4）功能基的引入、变换、消除及保护。 5）若是手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。;化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在用降解法测定化学结构时，某个降解产物很有可能被考虑为该药物的关键中间体。 近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进行合理的药物设计很有帮助。 药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、逐步综合法、追溯求源法、模拟类推法等。;1.类型反应法; 此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上需有相应的安全措施，而使生产受到限制。;Friedel－Crafts反应;线路3;;2、逐步综合法（分部合成法） 对于具有较为复杂的基本骨架结构和多功能基的药物，可根据基本骨架的组合方式和构成方法，功能基的引入及转化等情况采用此法进行药物工艺路线的设计。;;;功能基的定位：又例如：;;;特殊情况：分子对称法;;水合肼还原;例2：肌肉松弛药肌安松;例3： 抗麻风病药克风敏;25;3.追溯求源法;抗霉菌药益康唑;;29; 追溯求源法也适合于分子具有C ≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想到其前体化合物为丁二烯及乙烯通过Diels-Alder反应得到。;4.模拟类推法;因此可以模拟二氢黄酮的合成途径进行合成设计。; 黄连素（Berberine，2－47)的合成路线设计也是一个很好的模拟类推法的例子。;34; 从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于线路较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。 1969年Muller等发表了巴马汀的合成法。;参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺及邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。; 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必须和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。 如诺氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和环丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工艺路线比较。;38;39; 近年来工艺路线有较大改进，由2－氯－4－氨基－5－氟苯甲酸乙酯为起始原料。;汇报结束