外源化学物毒作用影响因素及机制.ppt

2021/3/27 * 最多见的情况是增毒使外源化学物转变为 亲电物（electrophiles）; 自由基（free radicals）; 亲核物（nucleophiles）; 氧化还原性反应物（redox-active reductants） 进而与靶分子结合或引起生物学微环境改变,导致毒效应的出现。 2021/3/27 * 原外源化合物作为终毒物 铅离子 河豚毒素 TCDD 异氰酸甲酯 HCN CO 外源化合物的代谢物作为终毒物 苦杏仁苷 → HCN 砷酸盐 → 亚砷酸盐 氟乙酰胺 → 氟柠檬酸 1,2－亚乙基二醇 → 草酸,乙二酸 己烷 → 2,5－己二酮 乙酰氨基酚 → N－乙酰－p－苯醌亚胺 CCl4 → CCl3OO● 苯并（a）芘（BP） → BP－7，8－二醇－9，10－环氧化物 苯并（a）芘（BP） → BP自由基阳离子 表1 终毒物的来源及其类型 2021/3/27 * 过氧化氢 敌草快,阿霉素,呋喃妥英 → 羟基自由基（HO●） Cr（Ⅴ）,Fe（Ⅱ），Mn（Ⅱ），Ni（Ⅱ） → 过氧亚硝基（ONOO－） 百草枯→O2－●＋NO● 内源化合物作为终毒物 磺胺类药物 → 白蛋白结合的胆红素 → 胆红素 CCl3OO● → 不饱和脂肪酸 → 脂质过氧自由基 CCl3OO● → 不饱和脂肪酸 → 脂质烷氧自由基 CCl3OO● → 不饱和脂肪酸 → 4－羟基壬醛 HO● → 蛋白质 → 蛋白羰基 表1 终毒物的来源及其类型 活性氧或活性氮作为终毒物 2021/3/27 * 含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子,它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而发生反应。 一、亲电物的形成 亲 电 物: 2021/3/27 * 亲电物的形成机理 插入一个氧原子,该氧原子从其附着的原子中抽取一个电子,使其具有亲电性 共轭双键形成,通过氧的去电子作用而被极化,使得双键碳之一发生电子缺失 键异裂形成阳离子亲电物 2021/3/27 * 二、自由基形成 独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。 自由基（free radicals） 2021/3/27 * 具有顺磁性; 性质活泼、反应性极高; 半减期极短; 作用半径短。 自由基的特点 2021/3/27 * 自由基在肿瘤、辐射损伤、老化和某些疾病发生发展中的作用得到了进一步的证实。自由基在体内虽然不断产生,但也不断为机体的防御体系所清除。 2021/3/27 * 当环境中的物理因素或外源化学物质直接或间接诱导产生大量自由基超过了机体的清除能力,或内源性自由基产生和清除失去平衡,使机体处于氧化应激（oxidative stress）,成机体的损害。 2021/3/27 * 富含电子的原子、分子或基团,不具备获取电子倾向,却有提供电子的能力。亲核物的形成是毒物活化作用较少见的一种机制。 三、亲核物的形成 2021/3/27 * 丙烯腈环氧化后和谷胱甘肽结合形成氰化物; 硝普钠(sodium mitroprusside)经巯基诱导降解后形成氰化物; CO是