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Science ：癌症免疫疗法的“七大关键因素” 免疫疗法对临床癌症治疗的影响正在迅速攀升。然而， 不同的免疫疗法解决的是癌症 -免疫系统交互作用中的不同 问题。那么，对每个病人而言，究竟哪种疗法最有效呢？近 日，在线发表于 Science 上的题为“ The cancer immunogram ” 的文章中，作者们提出了个体中癌症与免疫系统不同互相作 用的框架。他们的目标是聚焦生物标志物研究，帮助指导治 疗选择。 癌症免疫交互作用的结果依赖于大量的参数，如 癌症免疫交互作用的结果依赖于大量的参数， 如 T 细胞抑制 机制等；这些参数的“值”在不同的患者之间差异很大。基于 癌症 -免疫交互作用的多因子特性， 生物标志物检测的联合使 用成为一种必然的需要。 这篇文章中提出的 Cancer Immunogram 假定了 T 细胞活性 是人类肿瘤中的最终效应机制。这绝不意味着肿瘤相关巨噬 细胞的抑制、微生物组的调节等没有价值。作者们假设癌症 免疫疗法的疗效最终与增强的 T 细胞活性相关。 未来的研究 将验证这一假设是否正确。 同时作者们也承认， 他们对癌症 - 免疫交互作用的理解依然是 不完整的。未来，新的生物标志物可能会添加进来，而一些 已有的标志物可能被移除。在这个最初的框架中共包含了以 七个参数： 1Tumor foreignness T 细胞与抗原“相遇”的结果受 T 细胞检查点的调节，如 CTLA-4 、PD-1 。近期的研究表明， 人类癌症的“ foreignness ” 很大程度上由其 neoantigens 的表达决定。 DNA 错配修复中 PD-1 抑制活性也与肿瘤的“ foreignness ”相关，这也是抗 PD-1 免疫疗法的决定因素。作者们表示，尽管肿瘤 foreignness ”可能会在拥有非常高突变负荷的肿瘤中得到保 证，但在中等或低水平突变负荷的情况下，只能推断肿瘤的 foreignness ”，因此，还需更多这方面的解读。 2General immune status 常规免疫状态的分析看似平凡，但可能与很多临床应用相关。 研究表明，淋巴细胞数量的减少与黑色素瘤患者中CTLA-4 研究表明，淋巴细胞数量的减少与黑色素瘤患者中 CTLA-4 抑制的不良效果相关。 此外， 嗜中性粒细胞 /淋巴细胞的比率 与患者接受免疫治疗后的疗效不佳也有关系，而嗜酸性粒细 胞数量的增加可能与 CTLA-4 抗体对黑色素瘤患者的改善结 果相关。另一方面，循环血液中骨髓源性抑制细胞 myeloid-derived suppressor cells ）的数量似乎是免疫治 疗结果的负面预测参数。 3Immune cell infiltration T 细胞介导的肿瘤控制需要的一个明显条件是肿瘤反应 胞（ tumor-reactive T cell 胞（ tumor-reactive T cell ）浸润到肿瘤中。 T 细胞浸润的缺 乏可能反应了肿瘤 foreignness 的不足、 T 细胞启动效率低 或者 T 细胞吸引( attraction )缺乏。通过检测区分这些不同 的可能性有望指导治疗的选择。 4Absence of checkpoints T 细胞检查点及其对应配体的表达谱可能是非常有价值的生 物标志物，因为它们不仅提供了特异性的治疗靶点，也提供 了肿瘤特异性 T 细胞响应多方面的信息。在黑色素瘤中， PD-L1 的表达与 PD-1 和 CTLA-4 抑制疗法的效果都相关。 未来的研究方向包括进f It步 未来的研究方向包括进 f It 步 提高 PD-L1 作为生物标志物的 价值。 5Absence of soluble inhibitors 肿瘤炎症相关因子能够促进肿瘤的发展。研究表明，肿瘤相 关炎症的肿瘤促进作用可以通过 T 细胞活性抑制进行调节。 6Absence of inhibitory tumor metabolism 在健康的细胞中，有氧条件下，糖酵解后丙酮酸通常会进入 三羧酸循环； 缺氧条件下， 丙酮酸则可在乳酸脱氢酶 ( lactate dehydrogenase ，LDH )的催化下被还原为乳酸。然而，在 中，即便在足够氧存在的情况下，丙酮酸也能转化为 乳酸。有研究表明，血清中LDH 乳酸。有研究表明，血清中 LDH 浓度过高与 CTLA-4 和 PD-1 抑制疗法的疗效不佳有很大的关系。 7Tumor sensitivity to immune effectors 肿瘤细胞对免疫效应器的敏感性分析不仅能够用于鉴定患 者对 T 细胞激活疗法的响应程度， 还能够指明 T 细胞效应器 的作用机制。 总结理想的 cancer immunogram 的价值应该体现在回答以 这些问题上： 免疫系统