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生物信息学与药物设计 生物信息学是综合运用生物学、数学、物理学、信息科学以及计算机科学等学科的理论方法而形成的交叉学科，从广义上讲是指利用信息技术管理和分析生物学数据。从基因组数据分析方面讲，生物信息学主要指核酸和蛋白质序列数据的计算机处理和分析，包含着基因组信息的获取、处理、存储、分配、分析和解释的所有方面。生物信息学以基因组DNA序列信息分析为基础，破译隐藏在DNA序列中的遗传语言，特别是非编码序列所含的大量信息，寻找这些区域的编码特征、信息调节与表达规律[2-5]；同时在发现了新基因的信息之后进行蛋白质空间结构模拟和预测。生物信息学的出现和发展提供了一种药物设计的新思路，为药物研发提供了新的手段， 导致了药物研发模式的改变。 1 药物设计与发展 1.1 传统的药物研发 传统的药物的研究和开发，是基于动物的细胞、组织或器官筛选合理的药理模型从天然的矿物质、动物和植物中人工寻找，或者经过化学合成候选药物的先导物，在确定了先导化物后对先导化合物分子进行优化，然后通过候选药物临床评价，最后投入市场[4，6-7]。这种方法虽然有效，但是时间长，费用高，在生物信息学没有诞生之前，据统计，一个新药从发现到临床应用，大约需要10年时间，所需花费5亿～10亿美元。一个新处方药的研究和开发花费在2021年已达到8.02亿美元。传统新药的研发缺乏成熟完善的发现途径，具有很大的盲目性，一般平均要筛选10 000种化合物以上才能得到一种新药，因此开发效率很低，很难迅速得到合适的新药来治疗越来越多的疑难杂症。 1.2 计算机辅助药物设计 从20世纪70年代，美国麻省理工学院霍恩贝尔教授提出了分子设计后，药物分子设计已成为目前新药发现的主要方向，而计算机辅助药物设计方法（CADD）是药物分子设计的基础。计算机辅助药物设计的原理是：首先通过X-单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物，计算机辅助药物设计是生物信息学在药物设计中应用的一个体现。 计算机辅助药物设计的方法有三种：第一种方法是基于小分子的药物分子设计方法，主要包括定量构效方法和药效基团模型方法；第二种方法是基于受体结构的药物分子设计方法，常用的方法是分子对接法；第二种方法是计算组合方法。 2 生物信息学在药物设计中的应用 生物信息学领域研究的主要内容有：生物信息的收集、存储、管理与提供；大规模基因组测序中的信息分析；基因表达调控网络的研究；生物大分子结构模拟和药物设计；启动子、外显子、内含子的识别；基于完整基因组数据的生物进化研究；蛋白质谱技术和蛋白质组研究；非编码区功能研究等。随着新的高效实验技术的发展，对实验设计、数据处理和实验结果解释的信息技术支持提出了更高的要求，生物信息学的研究领域也将不断扩展。生物信息学的发展经历了前基因组时代，基因组时代和后基因组时代，基因组的研究由结构基因组转向了功能基因组的研究，通过研究基因组了解生物系统的功能成为后基因组时代的主要目标。 生物信息学的出现和发展提供了一种药物设计的新思路，使得药物设计更趋于理性化，将新药的研究和开发过程减少了2/3，费用也相应大大减少。生物信息学的研究对象主要是核酸序列和蛋白质序列的结构和功能信息，它在药物设计中的作用不是直接生产出药物，而是为药物设计提供指导思想，减少设计的盲目性，缩短从药物设计开发到临床应用的时间。具体表现在以下几方面：（1）新药的研发过程主要面临两个问题：一个是药物作用新靶点的发现，药物作用新靶点的发现，是一系列新药研发的突破口。目前所使用的方法有基因组法，包括将新基因与已知的靶基因进行同源性比较；利用表达谱数据库分析；寻找与疾病相关的基因；药物作用基因研究；毒副反应基因的筛检。还有一种发现靶基因的方法是蛋白质组学法，即从整体上来研究正常细胞的蛋白质和病变组织细胞的蛋白质之间的差异。新药研发过程面临的另一个问题是确定与靶点作用的先导化合物。先导化合物能与靶标蛋白结合并能进一步发展成药。因此，生物大分子和配体的相互作用和识别信息在药物设计中极为重要。由于大量生物大分子的三维结构已被测定，根据药物分子与大分子作用的互补原理，可以在受体结构的基础上设计药物分子，因此利用生物信息学方法寻找先导化合物已经成为药物设计的一种重要手段。目前常用的几种方法是三维结构搜索、分子对接和全新药物分子设计。（2）生物信息学改变了药物开发和研究的模式。在上一节已经阐述了传统的药物研发模式为：筛选合理的药理模型-化学合成或从天然产物中人工