6.4 影响药物排泄的因素.pdfVIP

第六章 排泄(Excretion) 第四节影响药物排泄的因素 一、生理因素 （一）血流量：肾血流量增加时有效滤过压和滤过面积增加，肾 小球滤过率将随之增加。  肝提取率高的药物：肝血流量增加，药物经肝消除加快；  肝提取率低的药物：肝血流量对肝清除率影响不大；  极性大的药物，通过主动转运机制进入细胞的药物，其受肝血 流量的影响不大。 （二）胆汁流量：  高蛋白和高脂肪的食物能引起胆汁的大量分泌和排出，而碳水 化合物类食物的作用较小。  进食之后，迷走神经兴奋，使胆汁大量流入十二指肠。  胆囊收缩素引起胆囊的强烈收缩和括约肌的扩张。  促胰激素刺激肝细胞分泌胆汁。  胆汁量增加时，随其进入肠道内的药物量均增加。 （三）尿量：  尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸收减少；尿量减 少时，药物浓度增大，重吸收也增多。  强迫利尿剂可促进某些药物的肾排泄。  控制尿液的pH促进尿液排泄。 如：苯巴比妥中毒，可用利尿剂增加尿量的同时，合并用碳酸氢 钠或乳酸钠碱化尿液。 （四）尿液的pH：  尿液的pH影响药物的解离度，从而影响药物的重吸收。  通常尿液的pH接近6.3。在强行酸化或碱化尿液时，尿的pH可分 别达到4.5和8.5的极限。  弱酸药物，pH升高将增加解离程度，重吸收减少，肾清除加快。  pKa等于或小于2的弱酸，肾清除率通常较高且对pH变化不敏 感。  pKa大于8.0的弱酸，清除率始终较低，对尿pH变化不敏感。  介于pKa3和7.5之间的非极性酸，其肾清除率与尿液的pH变化 密切相关。  pKa接近或大于12的强碱性药物，在尿液的任何pH范围内均呈 解离状态，几乎不被重吸收，其肾清除率不受尿液pH的影响。 （五）药物转运体： 药物经肾脏的排泄过程包括肾小球滤过、肾小管分泌和重吸收三 个过程； 肾小管分泌和重吸收是由多种转运体介导的。 有机阴离子和有机阳离子转运体是参与肾小管分泌的两大主要载 体； 葡萄糖转运体、氨基酸转运体和小肽转运体是参与肾小管药物重 吸收的重要载体系统。 影响其主动转运过程的因素都会影响到药物的胆汁排泄。 肝脏中的摄取和外排转运体在药物的肝脏清除中均发挥着重要作 用。 （六）其他因素：经肝肾清除的药物也受年龄、性别、遗传因素 、生理节律、种族差异等的影响。 二、药物及其剂型因素 （一）药物理化性质 1.分子量：分子量＜300的药物主要经肾脏排泄，分子量在300- 500之间的药物既经肾脏也经胆汁排泄，分子量＞500的药物主要 经胆汁排泄。 2.水溶性/脂溶性：脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大，如硫 喷妥；对于胆汁排泄来讲，一般极性大的药物易于从胆汁进行排 泄。 3.药物的pKa和解离状态： 解离度增加，重吸收减少，肾清除率增加。 强酸性、强碱性药物以及在尿液pH范围内不会发生解离的弱酸和 弱碱类非极性药物受pH的影响较小。 （二）药物血浆蛋白结合率： 对主要依靠肾小球滤过排泄的药物量减少； 经主动分泌机制排泄排泄的药物量受其影响较小； 通过扩散过程进入肝细胞被代谢的药物与其血浆蛋白结合率成反比。 （三）剂型因素的影响 1.不同剂型和给药途径的影响：如服用不同剂型的水杨酰胺后， 颗粒剂中药物的硫酸结合物排泄量最多，溶液剂最少。 给药途径也会影响胆汁排泄，如口服给药与静脉给药相比， 药物更大程度上趋向于被运入肝脏，经胆汁途径排出。 2.辅料及赋形剂的影响：  二甲基亚砜可以使肾小球的滤过率增加。  吐温80可增加甲氨蝶呤在尿液和胆汁的排泄量。  吐温80、PEG400、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯醚等可以通过 抑制CYP450酶的活性，影响药物在肝内的生物转化，间接影 响药物的排泄。 3.新剂型的影响：  粒径小于6nm的纳米药物载体会被肾脏滤过清除。  纳米药物粒径在60nm以上可以有效避免肾脏的清除。  粒径在200nm以下可以降低药物在肝脏和脾脏的摄取。  纳米载体的粒径一般在100-150nm之间为宜。 三、疾病因素 1.肾脏疾病：肾脏的急性病或外伤会使肾小球滤过受损或下降， 导致药物排泄量减少，体内药物蓄积。 2.肝脏疾病：很多都将降低肝脏清除药物的能力，使药物血浆浓 度增加，易产生药物中毒现象。 四、药