6.2 药物的胆汁排泄.pdfVIP

第六章 排泄(Excretion) 第二节 药物的胆汁排泄  胆汁排泄是肾之外排泄中最主要的途径。  维生素A、D、E、B12、性激素、甲状腺素及这些物质的代谢产 物胆汁中排泄非常显著。  高胆汁清除的药物具有的特点：能主动分泌；药物是极性物质 ；相对分子量超过300。 一、药物胆汁排泄的过程与特征 （一）胆汁清除率：  胆汁清除率=胆汁排泄速度/血浆药物浓度 = 胆汁流量×胆汁药物浓度/血浆药物浓度  胆汁由肝细胞分泌产生，经毛细胆管、小叶间胆管、左右胆管 汇总入肝总管，再经胆囊管流入胆囊中贮存和浓缩。  成年人一昼夜分泌胆汁800-1000ml。 （二）药物胆汁排泄的机制 1.胆汁排泄的被动转运： （1）膜孔过滤，小分子药物通过此种方式转运。 （2）通过细胞膜类脂质部分扩散，油/水分配系数大和脂溶性高 的药物通过此种方式转运。 甘露醇、蔗糖、菊粉的胆汁排泄均属于被动转运过程。 2.胆汁排泄的主动分泌 ：  胆汁中主动转运可导致许多药物或其代谢物在胆汁中的浓度显 著高于血液浓度。  肝脏中的转运体包括有机酸、有机碱、中性化合物、胆酸及胆 汁酸盐和重金属等的转运体。  外排转运体包括P-gp、BCRP、MRP2等。 肝脏胆管侧膜药物转运体 二、肠肝循环 （一）概念：从胆汁排出的药物，先贮存在胆囊中，然后释放进入 十二指肠。有些药物可由小肠上皮细胞吸收，有些在肝脏中代谢并 与葡萄糖醛酸结合，在肠道被菌丛水解成母体药物而被重吸收进入 肝脏，此现象为肠肝循环，如氯霉素、酚酞、吲哚美辛等。 影响因素包括：药物的性质、肝内生物转化作用、在胆小管内的重 吸收、肠道内吸收的程度，肠壁上P-gp数量、肠道的菌丛等。 （二）药物的双峰现象：是指一些药物因肠肝循环而出现第二个 血药浓度峰的现象。  对某些口服给药途径的药物而言，肠肝循环是引起某些口服药 物的血药浓度-时间曲线双峰现象最主要的原因。  其他原因：胃排空延迟、药物的不同部位吸收速率不同、具有 速释、缓释部分的制剂因素等。 （三）肠肝循环的意义：药物血药浓度下降缓慢、药物作用时间 延长、药物的生物利用度提高。 1.对药效及毒性的影响：增加药物在体内的滞留时间，提高药物 浓度，提高疗效。 可能会造成药物在体内的蓄积，引起药物中毒反应。 必要时可用考来烯胺等药物人为终止肝肠循环。 2.对给药间隔及合并用药的影响： 适当延长给药间隔；利福平可降低口服避孕药的作用。 3.对前药设计的意义： 如：将胆酸制成胆酸和药物杂交分子或其衍生物的前药。 如：将抗肿瘤药与葡萄糖醛酸结合制备成药物-葡萄糖醛酸苷化的 药物。 三、研究药物胆汁排泄的方法  胆汁引流技术：应用于新药研发中。  三明治模型法：是用于体外研究药物的胆汁排泄，是研究药物 代谢和代谢酶诱导相互作用的主要体外研究工具之一，也可用 于预测药物体内的内在胆汁清除率。