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镇痛相关药物的临床药理及不良反应 三 NSAIDs 的作镇痛作用机制 ? 抑制中枢和外周环氧化酶（ COX ），阻断花生四烯酸 转化为前列腺素和白三烯，减少这些炎症介质引起的 疼痛向中枢传递，达到镇痛效果。 COX 可分为 COX-1 ( 固有酶 ) 和 COX-2( 诱导酶 ) 。 COX-1 作用于全身各处， 尤其是胃、小肠、肾和血小板；而 COX-2 为炎症或大 肠肿瘤及疼痛部位所诱导，正常情况下：仅在肾和脑 中有少量分布。 表 Ⅰ -1 、环氧化酶的生理学和病理学意义以及药物的 分类 四、药理作用特点 ? ? ? ? ? 1. 对伴有炎性反应的疼痛（包括肿瘤、皮肤转移结节或浸润）以 及骨和软组织疼痛的治疗有效，主要用于轻度疼痛，对急性锐 痛、严重创伤的剧痛、平滑肌绞痛无效。 2. 与阿片类药物合用，用于中至重度疼痛。增强阿片类药物的作 用，减少阿片类药物的用量，减低阿片类药物的不良反应。 3. 本类药物无耐受性及依赖性，但有无花板效应（药物剂量升限 效应），当药物剂量超过常用剂量时，可导致不良反应发生， 但治疗作用并不增加。 4. 此类药物蛋白结合率达 90% ～ 95% ，因此不主张同时使用两种 NSAIDs 药物。 5. 根据药物的药代动力学和用药后个体化反应选择合适的药物， 当一种药物无效，另一种药物可能有效。 五、常用的 NSAIDS 药物，见表 1-2 药品 阿司匹林 半衰期（ h ） 常用剂量 [mg/(4-6h) 3 ～ 4 2 ～ 3 3 ～ 4 2 ～ 3 250 ～ 1000 500 ～ 1000 200 ～ 400 25 ～ 50 主要不良反应 过敏、胃肠道反应、血小板功能障碍 肝毒性 胃肠道反应、血小板减少 消化道反应、头痛、头晕、粒细胞减、 血小板减少、过敏 对乙酸氨基 酚 布洛芬 吲哚美辛 萘普生 萘丁美酮 氯诺昔康 双氯芬酸钠 美洛昔康 塞来昔布 12 ～ 14 24 3 ～ 5 1 ～ 2 20 8 ～ 12 250 ～ 500(bid) 1000/24h （睡前） 8mg,bid~qid 5mg,tid 7.5 ～ 15mg/d 200mg/24h 轻度胃肠道反应 与阿司匹林交叉过敏、轻度胃肠反应 轻度胃肠道反应 胃肠道反应 轻度胃肠道反应 轻度胃肠道反应 六、 NSAIDs 的不良反应及预防措施 ? ? ? ? ? （一）、 NSAIDs 绝大多数不良反应与该类药物抑制正常组织的前列腺 素合成有关，在用药初期大多无明显不良反应，但长期用药，尤其是 长期大剂量用药，主要不良反应有： 1. 消化道溃疡及出血 前列腺素能抑制胃粘膜组胺和五肽胃泌素，诱导的胃酸分泌， NSAIDs 抑制 COX-1, 使前列腺素合成减少，胃酸增高，可致上消化道溃疡。此 外 , 水杨酸类药物可破坏胃粘膜 , 使胃粘膜下血管收缩 , 导致烧心 , 恶心 , 消 化不良 , 厌食甚至胃出血。 2. 血小板功能障碍。 COX-1 抑制剂抑制前列腺素，使血栓素 A 2 的生成减少，引起抗血小板 聚集，使凝聚的血小板解聚作用增强，可导致出血。阿斯匹林和萘普 生对血液系统的影响最明显。 六、 NSAIDs 的不良反应及预治 ? ? ? ? ? ? ? ? 3. 肾脏 前列腺素可调节肾血流，维持水钠平衡。前列腺素合成受抑制 后可导肾血管收缩，肾血流下降，肾小球滤过率减低，个别敏 感者会造成肾衰。合并心力衰竭、低血容量或肝硬化者增加肾衰发生 的危险性。 4. 肝脏 长期使用水杨酸类药物可使血药浓度增加，当超过肝代谢能力 时可导致肝脏中毒性表现。 5. 肺脏 在支气管炎和支气管哮喘病人，可诱发“阿司匹林”哮喘。 6. 老年 老年人代谢 NAIDs 能力下降，药物的达峰时间和半衰期延长， 如有血浆蛋白结合率下降，更易致血药浓度上升而导致毒性。 COX-2 抑制药在治疗剂量下胃肠道和肾毒性较轻，但仍可引起水钠潴留 和肾功能损害并因此降低降压药物的效果。同时，其心血管不良反应 也应引起注意。 六、 NSAIDs 的不良反应及预治 ? ? ? ? ? ? ? （二）、据美国 FDA 统计：使用 NSAIDs 达 3 个月以上，上消化道溃疡， 出血及穿孔发生率为 1% ～ 2% ，如达 1 年，则发生率为 2% ～ 5% ，美国 每年有 10.7 万余例患者因非甾体抗炎药的不良反应而住院治疗，而且 还导致约 1.65 万人死亡，占全美死因的第 15 位。据澳大利亚统计，在 长期应用非甾体抗炎药的患者中，有高达 20% 的人会发生胃溃疡，其 中 1/10 的人死亡。 （三）、使用非甾体抗炎药物容易发生消化道溃疡的高危患者。 1. 老年人。 2. 有消化道溃疡病史。 3. 酒精过量。 4. 重要器官功能不全。 5. 长期大剂量使用非甾体抗