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药物缓控释新制剂药代动力学研究钟大放中国科学院上海药物研究所2011-9-26，上海1 临床药代动力学研究方案设计 研究内容23 数理统计和结果分析报告内容相关指导原则相关指导原则（续）第一部分临床药代动力学研究方案设计试验设计的一般原则试验的数目和试验设计依赖于药物的物理化学特性、药动学性质和组成的比例，因此必须说明相应的理由。可能需要说明线性药动学、需要进行餐后和空腹状态试验、需要进行对映体选择性分析以及对额外剂量的豁免。设计试验的方式应该能够从其他影响因素中区分出制剂的影响。 标准设计如果比较两种制剂，则推荐随机、双周期、双顺序的单剂量交叉试验。应通过洗净期来分开给药周期，洗净期应足以确保在所有受试者第二周期开始时药物浓度低于生物分析定量下限。通常为达到这一要求至少需要7个消除半衰期。备选设计在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完善，可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半衰期非常长的物质采用平行试验，以及对药动学性质高度变异的药物采用多次给药试验。当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量试验，并且对患者不适于进行单剂量试验时，可以接受对患者进行多剂量试验。参比药品必须引用参比药品的资料，该药品已经在中国获得上市授权，具有全面的资料。申请者应该对参比药品的选择说明理由。对于仿制药品申请，受试药品通常与可从市场获得的参比药品相应的剂型比较。该药品已有多个上市剂型时，如果能在市场上获得，推荐使用该药品最初批准的剂型（它被用于临床药效学和安全性试验）作为参比药品。缓控释制剂开发缓控释剂型的理由是，药物/代谢物的药理学/毒理学响应与系统暴露之间存在相关性。在大多数情况下，缓控释制剂的目标是药物和/或代谢物达到与常释制剂相似的总暴露（AUC）。这并不必然意味着给予相同的标示剂量（缓控释制剂可能有不同的生物利用度）。评价的原则为了表征缓控释制剂的体内行为，通过生物利用度试验考察吸收的速度和程度，药物浓度的波动，药物制剂引起的药动学变异，剂量比例关系，影响缓控释药物制剂的因素以及释放特征的意外风险（例如剂量突释）。这些试验主要是测定活性物质和/或代谢物的浓度，在少数情况下，也可以同时进行一些急性药效作用的观察。参比制剂为已经上市的相同活性成份的常释制剂。上述研究既可以在健康志愿者，也可以在患者进行。在多次给药试验时，应证明已经达到稳态。评价的参数需要进行单次和多次给药的药动学试验，通过与常释制剂比较，来评价缓控释制剂药物吸收的速度与程度。药物波动研究，应在多次给药达稳态后进行。通过比较研究，来证实缓控释制剂具有符合要求的释放特性，通过与常释制剂比较，其“峰谷”浓度波动较低或与之相似，并具有相似的药物暴露量。在该研究中，主要观察的药动学参数为AUC, Cmax, Cmin，以及其他反映血药浓度波动的参数Cmax/Cmin等。剂量与效应的一致性当有多个规格时，应进行剂量效应一致性研究。应该根据药物的药动学特性，提供必要的数据。如果药物呈线性药动学特征，必需确定缓控释制剂的一个剂量水平在多次给药后的药物总暴露量与常释制剂近似。如果药物在治疗血浆浓度范围内呈非线性药动学特征，则有必要在多次给药条件，进行缓控释制剂和常释制剂最高剂量和最低剂量的比较。在所有情况下，缓控释释剂所有规格的剂量与效应一致性都应充分说明。举例：司他夫定缓释片人体生物等效性试验本试验分为单次给药的人体生物等效性试验和多次给药的人体生物等效性试验，采用双周期交叉试验设计，清洗期为一星期。单次给药：受试者单次空腹口服受试制剂50 mg或参比制剂40 mg，采集不同时间点血浆样本；多次给药：受试者空腹口服受试制剂每日一次，每次50 mg或参比制剂每日2次，每次20 mg，连续6天，于第6天采集不同时间点血浆样本。采用 LC/MS/MS 法测定健康男性受试者口服受试制剂和参比制剂后血浆中司他夫定的浓度。举例：司他夫定缓释片人体生物等效性试验受试者例数：20例受试制剂：司他夫定缓释片，规格：50 mg/片，东北制药总厂，批号参比制剂：沙之(司他夫定胶囊)，规格：20 mg/粒，东北制药总厂，批评价指标：单次给药：Cmax, Tmax, t1/2, AUC0-t, AUC0-∞, MRT；多次给药：Cmax, Cmin, Cav, Tmax, AUCss, AUC0-∞, DF生命体征、体检、不良事件/反应、实验室检查结果等。试验结果试验结果试验结果20名受试者单次口服受试制剂与参比制剂后药动学参数参数受试制剂参比制剂Cmax (ng/ml)256 ± 69666 ± 149Tmax (h)5.35 ± 1.040.96 ± 0.48AUC0-t (ng·h/ml)1903 ± 3231810 ± 338AUC0-∞ (ng·h/ml)2