拟胆碱和抗胆碱药.pptxVIP

解剖递质神经系统的分类植物神经系统中枢神经系统 神经系统运动神经系统胆碱能神经传出神经系统外周神经系统 肾上腺能神经传入神经系统影响胆碱能神经系统药物传出神经影响肾上腺素能神经系统药物神经递质组胺H1受体拮抗剂外周神经系统药物局部麻醉药传入神经乙酰胆碱的作用乙酰胆碱??（Acetylcholine，ACh）??化学递质–绝大多数传出神经纤维递质乙酰胆碱的生物合成 在突触前神经细胞内毒蕈碱型受体（M受体: M1，M2，M3，M4，M5 ） 胆碱受体 烟碱型受体（N受体:N1，N2） 乙酰胆碱受体的分类M受体（毒蕈碱型受体）对毒蕈碱（Muscarine）较敏感??位于副交感神经节后纤维所支配的效应器的细胞膜上心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3）腺体分泌增加（M1、M3） 瞳孔缩小（M3）老年痴呆（M1）N受体（烟碱型受体）对烟碱（Nicotine）比较敏感??位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上N1受体位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的 节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电 位，导致骨骼肌收缩。 胆碱能神经系统用药分类拟胆碱药抗胆碱药作用于胆碱受体乙酰胆碱酯酶 第一节 拟胆碱药Cholinergic Drugs本节要点掌握溴新斯的明的结构、通用名、化学名、理化性质、代谢及用途。熟悉拟胆碱药的结构类型和作用机制、构效关系。熟悉乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。熟悉氯贝胆碱、毛果芸香碱、盐酸多奈哌齐的结构及用途。了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展。了解毒蕈碱、烟碱、毒扁豆碱、他克林、石杉碱甲、加兰他敏的结构、特点及用途。拟胆碱药分类 人工合成 天然生物碱直接拟胆碱药： M受体激动剂 N受体激动剂 尚无临床使用价值间接拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂 可逆的不可逆的一、M受体激动剂 muscarinic receptor agonists 乙酰胆碱的靶点是胆碱受体M-受体和 N-受体产生M样作用及N样作用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。一）人工合成的乙酰胆碱类似物乙酰胆碱（ACh）无临床实用价值??十分重要的生理作用??选择性不高 生物利用度极低??极易被水解–在胃部酸水解–在血液化学或胆碱酯酶水解一）人工合成的乙酰胆碱类似物 名称 结构式 临床应用 乙酰胆碱Acetylcholine —醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳 氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留 二）生物碱类M受体激动剂名称 结构式 临床应用 毒蕈碱Muscarine —毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼 槟榔碱Arecoline驱绦虫药二）生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱 ， Pilocarpine ，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。 两个手性碳用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼毛果芸香碱的稳定性内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。无活性季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基基本药效模型胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 “五原子规则” 活性随链长度增加而迅速下降?? 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性（H－C－C－O－C－C－N）二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂间接拟胆碱药 治疗重症肌无力和青光眼 新近用于抗老年性痴呆一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐 新斯的明毒扁豆碱溴新斯的明的发现——对毒扁豆碱的结构简化 溴新斯的明Neostigmine Bromide第一个用于临床的抗胆碱酯酶药治疗青光眼，选择性低，毒性大，中枢副作用典型药物 溴新斯的明Neostigmine Bromide溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。溴新斯的明结构特点中枢作用↓，稳定性↑溴新斯的明性质（1）稳定性： 性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺（2）鉴别：本品 NaOH 酚钠盐 重氮苯磺酸 红色偶氮化合物红色