制剂处方工艺变更研究思路.pptxVIP

制剂处方工艺的变更研究思路主讲人：王亚敏讲习组成员：许真玉、王鹏药品审评中2007. 4cde sda目录＞前言＞制剂处方及工艺变更研究的总体思路＞制剂处方变更＞制剂生产工艺变更＞常见问题分析A总结cde sda前言补充申请 是完善药品注册工作的重要内容。申报量不断增加。其中，处方变更及 制备工艺变更的比例较高。□提升产品质量U 药品反大生产中发现问题□相关注册法规的出台cde sda?制剂处方变更情况变更辅料来源、型号、级别、规格变更辅料种类变更辅料用量关联变更?制 剂 生产工艺变更情况变更生产设备变更生产工艺条件变更药品生产过程质量控制方法及限度 关联变更cde sdaA现 状不同国家或地区对补充申请注册管理 和技术要求存在差异国内缺乏明确的技术指导处方及工艺变更研究的基本思路变更的技术分类需要进行的研究工作研究中一些需要关注的问题 尽可能提供有益的参考和帮助。卜重点介绍A希 望5cde sda制 剂处方及工艺变更研究的 总体思路?变更对药品的影响程度 ?处方中涉及的辅料① 是否为影响制剂药物溶岀/释放的关键性辅料? /非释药控制性辅料：如填充剂、助流剂等/释药控制性辅料:0缓释材料种类或用量变更2 M0调节渗透泵等药物释放物质种类或用量变更0经皮给药制剂中促渗剂种类或用量变更■特点 影响药物释放行为很可能影响人体生物利用度6cde sda②辅料的性质/辅料是否可能影响产品在胃肠道排空，或体内的 吸收，如表面活性剂/关注辅料性质(HPMC K4M —— HPMC E4M)?是否涉及生产工艺关键环节或童要參数/乳剂生产重要过程0乳化过程对控制粒度等重要0原料药加入顺序/真溶液生产重要过程?原料药加入顺序%7cde sda?制剂的特性对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、 疗效和安全性造成的影响可能不同。缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需要在 较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，一般 认为缓释、控释制剂处方工艺变更对产品的影响可 能较普通制剂要大，尤其是可能对体内生物利用度 造成的影响，通过体外研究工作很难进行分析和预 测，也很难通过体外研究工作说明问题。8cde sda?药物的生物学性质对评价制剂变更对体内吸收速度与程度的影 响有帮助① 药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度 如何，即治疗窗情况对于治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药 品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、 严格的研究工作来支持这种变更的合理性。② 药品中活性物质是否为不被全身或局部吸收cde sda③药物药代动力学特点，如是否为线性动力学, 吸收情况药物如为线性动力学且完全吸收药物为非线性动力学模式——处方及工艺变更对产品带来的微小变化 则可能造成体内血药水平显著波动——需要进行全面的研究10cde sda制剂处方变更0变更辅料用量0变更辅料种类0变更辅料来源、型号或级别对产品质量、安全性、有效性的影响、II类变更 证明变更对产品品质不产生影响、III类变更 证明对产品品质不产生负面影响 序/11cde sda变更前变更后药物500g500g乙基纤维素60g45g羟丙基甲基纤维素270g200g填充剂180g235g黏合剂10g10g硬脂酸镁3g5g乙醇适量55ml包衣液（欧巴代）30g30g体外显示，变更前药物释放比变更后慢，但均 符合质量标准释放度检查要求。但人体试验结果显示，前者BA仅有60-70%。对12cde sda显著变化通过系列的研究工作证明变更对产品 品质没有产生负面影响（单凭药学研究工作可能无法完全证明 ,可能需要生物学研究工作等）限定条件的变化通过相应的研究工作证明变更对产品品 质不产生影响（一般通过药学研究工作）限定条件的微小变化凭借经验、药学方面研究工作可以证明cde sda5限定条件的变化/ 一般通过相应的药学研究工作证明 变更对产品品质不产生影响/不需要进行体内研究■类变更哪些具体变更情况属于II类变更？需满足哪些限定条件（前提条件）？研究工作内容及研究工作的重点？14cde sdaII类变更：变更辅料用量①心具体变更情况1普通固体制剂/崩解剂：/包衣液：/润滑剂：土 2% (w/w)/助流剂：淀粉 土 6% (w/w),其他为 土 2% (w/w)组成不变，±2% (w/w)硬脂酸镁、硬脂酸钙土0. 5%(w/w),其他滑石粉 ±2% (w/w),其他土 0. 2% (w/w)/片剂填充剂：±10%(w/w);对于治疗窗窄的药物, 或低溶解性及低通透性药物，调整幅度±5%(w/w) /制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有15cde sdaII类变更：变更辅料用量②改变，只调整了溶剂用量；或制粒溶液组成不变， 用量变更±10%(w/w)/删除或降低着色剂用量需要注意的问题：/辅料用量变更均按原处方单剂量