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第四章 b-内酰胺类抗生素;第一节 概 述;第一节 概 述;一、b-内酰胺抗生素分类及临床应用; ?-内酰胺类抗生素的分类：; 苄青霉素（青霉素G）和青霉素V（苯氧甲 基青霉素）是仅有的直接用于临床的天然b-内酰 胺抗生素。对G+有很强的抗菌活性，而对G-无 活性，容易受b-内酰胺酶作用而失活，因而对耐 药菌株无效。;;阿莫西林（羟氨苄青霉素）;普鲁卡因青霉素;头孢氨苄;;2、头孢菌素类;; 典型的天然头孢菌素为头孢菌素C和7a-甲氧 头孢菌素C（头霉素C）。具有广谱抗细菌作用， 对青霉素??稳定；后者还能耐头孢菌素酶。;;二、 b-内酰胺类抗生素特性和作用机制;结构上的共同特点：;头孢拉啶;理化性质;理化性质;理化性质;作用机制;;三、发展概况;;;;;;;;;;细菌耐药机制 产生-β内酰胺酶（对策） 药物对PBPS的亲和力下降 孔道蛋白数量减少 主动流出加强 ;第二节 青霉素; 用不同的菌种，或培养条件不同，可以得到不同类型的 青霉素，或同时产生几种不同类型的青霉素。其中以苄青霉 素疗效最好，应用最广。;侧链R;分类;天然青霉素—— 优点：杀菌力强、毒性低、价廉； 缺点： ①抗菌谱较窄； ②易被胃酸、β-内酰胺酶(青霉素酶)水解破坏； ③金黄色葡萄球菌易产生耐药性等。 半合成青霉素—— 具有耐酸、耐酶和广谱等。;1、稳定性;2、溶解度;3、吸湿性;4、降解反应;例;;5、紫外吸收光谱;6、过敏反应;第三节 青霉素的发酵生产;【青霉素的发酵生产】;;葡萄糖; 种子培养阶段以产生丰富的孢子(斜面和米孢子 培养)或大量健壮菌丝体(种子罐培养)为主要目的。;【青霉素的发酵生产】; 米孢子 一级种子罐 二级种子罐 发酵罐 放罐 ;培养基：葡萄糖、花生饼粉、尿素、硝酸铵、硫 代硫酸钠、苯乙酰胺和碳酸钙等 碳源：利用多种碳源和乳糖、蔗糖、葡萄糖等。 普遍采用淀粉经酶水解的葡萄糖糖化液进行流加。 氮源：可选用玉米浆、花生饼粉、精制棉籽饼粉 或麸质粉，并补加无机氮源; 对于分批发酵来说，这一过程又分为菌体生长 和产物合成两个阶段。前一阶段是菌丝的快速生长 进入生产阶段的必要条件是降低菌??生长速度， 这可以通过限制糖的供给来实现。;发酵工艺控制;青霉素发酵产率;;【影响发酵生产因素】;【影响发酵生产因素】;2、前体的影响及控制;【影响发酵生产因素】;【影响发酵生产因素】;【影响发酵生产因素】;【影响发酵生产因素】;【影响发酵生产因素】; 生产上按规定时间从发酵罐中取样，用显微镜 观察菌丝形态变化来控制发酵。生产上惯称“镜 检”，根据“镜检”中菌丝形态变化和代谢变化的其他 指标调节发酵温度，通过追加糖或补加前体等各种 措施来延长发酵时间，以获得最多青霉素。 ;【发酵液质量控制】;【发酵代谢中间调控】;【发酵代谢中间调控】;【发酵代谢中间调控】;【发酵代谢中间调控】;第四节 青霉素生物合成与理论产量;【青霉素理论生产得率】;第五节 青霉素的提取和精制;【发酵液的过滤与预处理】;【萃取和精制】; 当青霉素自发酵滤液萃取到乙酸丁酯中时， 大部分有机酸(杂酸)也转移到溶剂中。无机杂质 、大部分含氮化合物等碱性物质及大部分酸性 较青霉素强的有机酸，在从滤液萃取到丁酯 时，则留在水相。 酸性和青霉素相近的有机酸随着青霉素转 移，很难除去。杂酸的含量可用污染数表示， 污染数表示丁酯萃取液中杂酸和青霉素含量之 比。;【pH选择】; 从丁酯相反萃取时为避免pH值波动，常用缓冲液。 可用磷酸盐缓冲液、碳酸氢钠或碳酸钠溶液等。;【浓缩比】;大量蛋白质等表面活性物质存在 乳化 0.05-0.1%PPB;【脱色、脱水】;【结晶】;青霉素钾盐结晶;青霉素钾盐结晶控制;b.温度的影响 ;c.污染数高低对结晶的影响 ;d.青霉素与醋酸钾的配比 ; 得