药物分子设计.pptx

药物分子设计 ;一、前言 1、药物设计:包括药物分子设计、剂型设计（如剂型【口服、注射、皮肤等】、给药途径【是否经胃肠道】、处方组成、单元剂量等）与剂量设计（如用药剂量、频率和疗程等）。 2、药物分子设计：是以理性的构思和科学的策略方法，构建具有预期药理活性的新化学实体（new chemical entity, NCE）。;精品资料; 你怎么称呼老师？ 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？ 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ 教师的教鞭 “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘 ……” “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”;3、药物分子设计的四个阶段 （1）生物靶点的选择（…药理学的必要准备） ※ 靶点的选择是新药的起点。 （2）检测系统的确定（…药理学的必要准备） ※ 建立生物模型，在体内或体外、定性或定量地反映药物对所选靶点的作用方式和程度。 （3）先导化合物的发现（…药物化学的主要任务） ※ 先导化合物：指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。 ;※ 先导化合物的来源： 天然产物、化学合成物、生物合成物。 ※ 先导化合物的发现： 搜集和制备所设计的化合物 → 开展活性筛选 → 确定苗头化合物（达到所设定活性指标者） → 不同模型评价（提高活性强度标准） → 考虑知识产权等多种因素 → 筛出先导化合物;（4）优化先导化合物（…药物化学的主要任务） ※ 先导化合物一般不能直接成为药物（可能是因为活性太小、或选择性不高、或药代动力学性质不适宜、或有较强的毒副作用、或存在化学上/代谢上的不稳定性等）。 ※ 优化先导化合物就是对先导化合物的结构进行化学改造和修饰，以优化其物理化学性质和生物学活性，从而找到先导化合物系列衍生物中的最佳化合物，得到符合治疗要求的新药。 ;二、药物分子设计的经典原理和方法 （一）相似性原理 1、类似物：分子结构相似的化合物。 ※ 分子结构的相似性：指分子相对分子质量、分子式、功能基团、分子骨架、原子类型和位置、分子构象和??子力场等具有相似性。 ※ 类似物常具有相同/相似的药效基团和/或结构骨架（未必有相似的生物活性！）。;2、相似性原理在药物分子设计中占突出位置，应用最广泛。 3、先导化合物的优化途径： ※ 制备一系列化合物（依据相似性原理）→ 评价其活性和吸收 → 建立结构与活性关系（ structure-activity relation ，SAR）。 ※ 构效分析 → 揭示化合物作用机理 → 指导设计合成 → 提高优化效率。;他克林（Tacrine，9-氨基吖啶） — 第1个用来对症治疗阿尔茨海默病 （AD）的药物，属胆碱酯酶抑制剂药。;4、类似物设计目的：获得比先导化合物具更好疗效、更小/少毒副作用、更易于合成的新药。 5、类似物设计的结果： （1）药效保持或更好 （2）药效减小或消失 （3）毒副作用减少/小 （4）毒副作用减多/大 （5）新的药效。;（二）生物电子等排原理 1、概念：是将化合物结构中的某些原子或基团 ，用外层电子总数相等或在体积、形状、构象、电子分布、脂水分配系数、化学反应性和氢键形成能力等方面存在相似性的其他原子或基团进行替换，从而产生新化合物的方法。 例如： -F原子 ∽ -H原子 -CF3 ∽ -CH3;; ※ 生物电子等排变换的结果： （1）药效强度发生变化。 （2）药效发生翻转，或由激动作用变为拮抗作用，或由拮抗作用变为激动作用。 （3）对药代动力学性质起重要调节作用。 2、一价电子等排体 ※ 主要包括：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、SH等; ※ 一价原子或基团处在分子的末端，是应用 较多的变换（可引起分子的理化性质与生物学性质发生较大的变化），但彼此存在较大差异性。 例如：F原子与OH、NH2都是氢键的接受体，而 OH、NH2也是氢键的给予体； -NH2有碱性，在体内可被质子化，形成带正电荷的铵盐； -CH3除有亲脂性外，上述性质皆不存在。;（1）氟原子与氢原子的变换 ※ H原子被F原子取代是药物中常见的一价电子等排现象。 ※ 因C-F键比C-H键牢固，引入氟原子后，可增加药物的代谢稳定性。 例如：因氟与氢的原子半径相近，5-氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶相当，所以5-氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶。;;（2）羟基-氨基-巯基的变换 例1 叶酸分子中4-OH用-NH2替代得氨基喋呤，后者与二氢叶酸还原酶的亲和力比叶酸强10000-50000倍。 例2 甲氨喋呤（MTX）不仅能强效抑制二氢叶酸还原酶，还可抑制胸腺