肿瘤靶向治疗课件.pptVIP

Cetuximab (IMC-C225,Erbitux) ? Kim 等的Ⅱ期临床研究显示 ,Cetuximab 联合多烯 紫杉醇二线治疗化疗复发或耐药的 EGFR 阳性 的晚 期 NSCLC 患者 , 有效率为 28%, 中位生存期 7.5 个月 , 这比单用多烯紫杉醇的疗效高。 ? 另一项随机的Ⅱ期试验 (LUCAS) 对比用和不用 Cetuximab 联合顺铂 + 长春瑞宾一线治疗 EGFR 阳 性 的Ⅲ b /Ⅳ期 NSCLC 患者 61 例 , 初步结果显 示 ,Cetuximab 联合化疗组有效率更高 (53.3% 对 32.2%), 而化疗毒副反应并没有增加。 肿瘤靶向治疗 42 Transtuzumab (Herceptin, 赫赛汀 ) ? 人源化的抗 HER2/neu 单克隆抗体 ? 与肿瘤细胞的 HER2/neu 高度特异性结合 , 阻断 细胞内生长信号的传导 , 抑制肿瘤细胞生长 , 并诱 导体内 NK 细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞 肿瘤靶向治疗 43 Transtuzumab (Herceptin, 赫赛汀 ) ? 两项大型随机Ⅱ期临床试验 , 比较用与不用 Herceptin 联合化疗治疗Ⅲ b /Ⅳ期 HER2/neu 阳性 的 NSCLC 患者 的差异 ? 结果两个试验结论相似 , Herceptin 不加重化疗的毒 副反应 , 但也没有提高化疗的疗效，但试验中， HER2/neu3+ 的患者对 Herceptin 反应较好。 ? 提示 Herceptin 可能对 NSCLC 中这一少见的类型效果 更好 Herceptin 对晚期 NSCLC 患者的作用还需要进一 步Ⅲ期试验证实。 肿瘤靶向治疗 44 抗血管生成药物 ? 血管生成对大多数实体瘤的生长扩张是至关重 要的 , 一些特殊的细胞产物和因子可以促进血管 的生成 , 抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重 要的靶向治疗方法 。 ? 抗血管生成药物是由各种不同作用机制组成的 一大类药物 , 可以破坏或抑制肿瘤的新生血管生 成阻止肿瘤的生长和转移。 肿瘤靶向治疗 45 肿瘤血管生成理论 ? 1971 年 , Dr.Folkman 等提出可通过阻断肿瘤血管 的生成来抑制肿瘤的生长 , 防止肿瘤的转移。基 于肿瘤血管生成机理 , 抑制肿瘤血管生成的策略 包括 : ? (1) 利用小分子药物和内源性血管生成抑制因子直接 抑制血管内皮细胞增殖 ! 迁移 , 抑制细胞外基质形成 , 诱导血管内皮细胞凋亡 ; ? (2) 利用中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂阻断血 管生成因子传递 ; ? (3) 利用反义核酸或生物因子抑制血管生成促进因子 表达。 肿瘤靶向治疗 46 肿瘤生长与血管生成机制 第一步：直径大于 1 ～ 2 mm 3 的肿瘤 释放 VEGF 及招募 bFGF 因子启动肿 瘤血管生成步骤。 第二步： VEGF 及 bFGF 刺激毛细血管内 皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，形成 血管供给肿瘤所需营养物质。 第三步：血管内皮抑制素靶向毛细管内 皮细胞，抑制正在形成的肿瘤血管。 第四步：在内皮细胞表面可以识 别血管内皮抑制素的特异性受体诱 导毛细内皮细胞死亡。 第五步：携带营养的新形成的血管 被破坏。 第六步：由于缺少营养供给，肿瘤细胞 死亡。 47 (Folkman,J.Ann. Surg., 1972) 肿瘤靶向治疗 图⒈ Folkman 教授的理论及血管内皮抑制素（ Endostatin ）的作用机理 肿 瘤 血 管 生 成 肿瘤 1. 分泌血管形成因子 2. 对细胞外基质产生 蛋白降解作用 3. 内皮细胞增生迁移 4. 肿瘤新生血管形成 毛细血管出芽 肿瘤靶向治疗 48 基质金属蛋白酶抑制剂 ? MMP (Matrix metalloproteinase) 是一类锌依赖性内肽 酶 , 均可降解一种或几种细胞外基质成分 , 在肿瘤浸润、 转移和血管形成过程中 发挥重要作用。 ? Marismatat(BB-2516,TA-2516) 和 prinomastat(AG-3340) 是两个人工合成的选择性 MMPI, 在以往用于 NSCLC 的 临床研究中 , 均因疗效不肯定且毒副反应大而结束试验。 ? 目前正在 NSCLC 临床试验的 MMPI 是 Neovastat (AE- 941) , 抑制 MMP-2 、 -9 、 -12 ，能竞争性抑制 VEGF 与 VEGFR 结合。 肿瘤靶向治疗 49 VEGF 抑制剂 ? 药物作用点为血管内皮生长因子及受体 (VEGF 和 VEGFR) ，主要作用方式有两个：一 为 单克隆抗体与生长因子或受体结合 ，竞争 性地阻断信号通路的传导；二是采用 小分子 化合物在细胞内阻断 该关键通路的酪氨酸激 酶，达