15新药安全药理学研究及进展.pptxVIP

新药安全药理学研究与进展231安全药理研究趋势展望CFDA安全药理研究要求ICH安全药理研究要求内 容CFDA要求概 念安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在不期望出现的对生理功能的不良影响次要药效学：主要研究药物非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制CFDA要求概 念核心组合试验(Core Battery) 中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统研究追加的安全药理学研究（Follow-up） 对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统进行深入的研究 补充的安全药理学研究（Supplemental） 研究药物对三大系统以外器官(如泌尿系统、自主神经系统、胃肠道系统和其它器官组织)功能的影响CFDA要求目 的确定药物可能存在的非期望药效作用评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制CFDA要求目 的有助于了解新药的药理作用特点和机制有助于发现新药理作用，一药多用，药尽其用为毒理学研究打下基础，是各种毒性实验的必要补充CFDA要求阶段性贯穿在新药研究全过程中，可分阶段进行在药物进入临床试验前，应完成Core Battery Studies追加和/或补充的安全药理学研究可在申报生产前进行CFDA要求内容要求神经系统 运动功能、行为改变、协调功能、感觉运动反射和体温等的变化(小鼠)心血管系统 给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均压）、心电图（包括QT间期、PR间期、ST段和QRS波等）和心率等变化(Beagle犬)呼吸系统 呼吸频率和呼吸幅度(Beagle犬)根据情况增加其它系统或指标CFDA要求有关问题1.动物选择 可采用不同类型动物(正常或模型，清醒或麻醉)。一般多用正常动物2.剂量途径 产生主要药效作用及以上的3个剂量，临床给药途径3.观察时间 药效学和药代动力学特性、受试动物、临床研究方案等因素选择观察时间点和观察时间CFDA要求有关问题4.系统指标中枢神经系统心血管系统呼吸系统根据情况增加其它系统或指标5.体外研究 应确定受试物的浓度-效应关系。无明显影响作用时，应说明浓度选择范围CFDA要求追加安全药理学中枢神经系统：对行为、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和电生理等的影响心血管系统：对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等指标的检测呼吸系统：对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等指标的检测CFDA要求补充安全药理学泌尿系统：对肾功能的影响，如对尿量、比重、渗透压、pH、电解质平衡、蛋白质、细胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白质）等指标的检测自主神经系统：有关受体的结合、体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应、对自主神经的直接刺激作用和对心血管反应、压力反射和心率等指标的检测CFDA要求补充安全药理学胃肠系统：观察药物对胃肠系统的影响，如胃液分泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、离体回肠收缩、胃液pH等指标的测定其它研究：潜在的依赖性、骨骼肌、免疫和内分泌功能等的影响CFDA要求免做安全药理学体内血药浓度低，或其它组织器官分布很少的局部用药（如皮肤、眼科用药）只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物，在首次用于临床前可不做一般药理学研究，但不包括具有新作用机制的此类药物321安全药理研究趋势展望ICH安全药理研究要求CFDA安全药理研究要求内 容ICH要求ICH Guideline M3, 1997 “Safety pharmacology includes the assessment of effects on vital functions, such as cardiovascular, central nervous system and respiratory systems, and these should be evaluated prior to human exposure.” ICH M3: Nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals. (July 1997) Value of safety pharmacology acknowledged by regulators and sponsorsICH要求ICH Guideline S6, 1997 “[Safety pharmacology studies] .. investigate the potential for undesirable pharmacological activity in appropriate animal models and, where necessary, to incorporate