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药械组合产品申报资料常见问题分析 　　引言　　近年来，药械组合产品的申报数量日益增多，并不断地采用前沿和创新的技术，如何评价成为难点。本文结合近年来药械组合产品的审评情况，梳理药械组合产品申报资料中存在的常见问题和技术评价的难点，分析该类产品的审评思路，以期对该类产品的申报提供参考。　　一、我国对药械组合产品的监管　　国家药品监督管理局（以下简称“国家局”）为加强对药械组合产品的注册管理，2009年11月发布《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（2009年第16号）[1]，该通告中包含了药械组合产品的定义、属性界定、申报注册要求等内容。　　由于药械组合产品的审评审批，存在涉及部门多、药品和器械监管差异大、产品复杂多样、主要作用机理难以界定、审评资料要求难以规范、工作流程和审评时限不同、协作和流转机制不畅等疑难问题，国家局启动多部门合作开展药械组合产品相关监管政策研究，采取了一系列措施，不断改进和优化药械组合产品的管理：2009年，国家局建立药械组合产品的属性界定机制；2014年，国家局制订了《药械组合产品联合审评工作程序》，建立了药品审评中心（以下简称“药审中心”）与医疗器械技术审评中心（以下简称“器审中心”）对药械组合产品进行联合审评的合作模式和协调机制，明晰了牵头单位和协作单位的职责，规定了工作流程和时限等内容；2015年，国家局制订了《药械组合产品属性界定工作程序》，明确药械组合产品属性界定的流程和申请资料要求等内容；2015年，国家局开展了“药械组合产品有关管理政策研究”课题，调研药品和医疗器械在监管、技术要求等各个层面上的差异，分析药械组合产品申报和上市监管各个环节存在的问题，并形成建议报告；2017年，国家局建立了药械组合产品属性界定结果公告制度，提高药械组合产品界定结果的透明度，引导申请人合理申报；2018年，国家局开展了药械组合产品属性界定研究工作，调研和分析我国药械组合产品属性界定模式与国外监管机构的差异，进一步优化现有界定流程；2019年，国家局发布了《关于调整药械组合产品属性界定有关事项的通告》（2019年第28号），将药械组合产品属性界定职能改由局医疗器械标准管理中心承担，并明确了界定流程、时限和申请资料等要求；2019年，国家局在首批中国药品监管科学行动计划重点项目中列入了“药械组合产品技术评价研究”项目，研究在审评审批制度改革和创新型组合产品涌现的背景下，如何建立药械组合产品科学管理模式；2020年，国家局委托“药械组合产品技术评价研究”项目组开展研究修订《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》的相关工作。　　二、含药医疗器械申报资料中常见问题的分析　　含药医疗器械产品是一种由药物和医疗器械组成并以医疗器械作用为主的药械组合产品，具有种类多、技术复杂、涉及领域广、影响产品性能的因素多等特点，在该类产品申报资料中，需提交与药物相关的技术性资料。医疗器械审评中心2009年起草了《含药医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则》[2]，用于指导申请人对该类医疗器械申报资料的撰写，并在2020年牵头开展“药械组合产品技术评价研究”任务7药械组合产品相关申报要求指导原则的起草工作。　　本文以含药医疗器械为例，梳理该类产品申报资料中常见问题，并进行分析。　　1.未考虑含药医疗器械中药品部分资料的充分性　　药品部分是含药医疗器械极为重要的组成部分，含药医疗器械申报资料中应有充分的数据以确定含药医疗器械中拟用药物的用法、用量或拟定预期用途的整体安全性和有效性。申请人在药械组合产品研发阶段，需充分了解和考虑所选择药物的安全有效性，建议申请人说明所用药物的来源、质量要求，提交药物的药学、药理毒理、药代动力学等研究资料综述。若所使用药物成分是已上市药物，建议提交其临床不良反应综述，并对含药医疗器械中所用药物与其单独作为药品上市时的配方、给药途径、作用方式、给药剂量等方面进行比较，阐明所选择药物在含药医疗器械中使用的适用性；若所使用药物成分是一种新的活性物质，首先要考虑该物质本身的安全性和有效性。　　2.未充分考虑含药医疗器械的立题合理性　　申请人在申报资料中应充分论证含药医疗器械中药品和器械进行组合的立题合理性。以抗生素浸渍或涂层管路为例，一方面要考虑添加抗生素是否能取得预期的临床收益，另一方面要考虑添加抗生素可能带来风险。例如，在器械上使用抗生素，需考虑所用抗生素是否有相应局部组织应用的临床使用史，是否为局部组织感染有效的推荐治疗药物，在中国人群中是否存在耐药性等问题，对其抗菌性能开展研究，进行体外试验和体内试验以对产品的抗菌作用机理、安全性、有效性进行初步评价[3]，同时需考虑所用抗生素可随管路直接与局部组织接触，改变抗生素原有暴露途径，甚至随管路直接突破人体血药屏障（如脑脊液分流管等）引起的风险