厄贝沙坦氢氯噻嗪片（规格：150mg12.5mg）申报资料29.docVIP

申报资料29号 厄贝沙坦氢氯噻嗪片（规格：150mg/12.5mg） PAGE PAGE 6 化学药品注册分类5 伏格列波糖胶囊申报资料之二十九 目 录 TOC \o 1-3 \h \z \u 一、试验目的 2 二、生物样品分析方法的建立和验证 2 三、志愿受试者 2 四、试验制剂与参比制剂 3 五、给药方案 3 六、研究过程 4 七、生物利用度计算 4 八、生物利用度评价和统计学分析方法 4 九、提供的数据 4 临床（生物利用度）试验计划及研究方案 一、试验目的 本试验旨在研究由哈尔滨珍宝制药有限公司研制生产的厄贝沙坦氢氯噻嗪片的相对生物利用度，以确定其是否与剂量相同的市售品厄贝沙坦氢氯噻嗪片具有生物等效性。 二、生物样品分析方法的建立和验证 采用HPLC测定血药浓度 样品制备：样品制备过程中，高、中、低三个浓度的提取回收率高于50%。 测定条件：（略） 特异性： 必须证明所测定物质是受试药品的原形药物。生物样品所含内源性物质或代谢物不得干扰对样品所测物质的分析。应提供空白生物样品、标准品、空白生物样品加入标准品及用药后生物样品的色谱图，以反映分析方法的特异性。 4、最低定量限： 最低定量限（LOQ）是标准曲线上的最低浓度点，又称灵敏度，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。LOQ应能满足测定3-5个半衰期时样品中的药物浓度，或Cmax1/10～1/20时的药物浓度。 5、标准曲线与线性范围 所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来评价。标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应可达到试验要求的精密度和准确度。 必须用至少5个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不得用线性范围外推的方法求算未知样品的浓度。标准曲线不包括零点。 6、精密度与准确度 要求选择三个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察，低浓度选择在最低量限（LOQ）附近，高浓度在标准曲线的上限附近，中间选一个浓度，每一浓度至少测定5个样品。 精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示，一般RSD应小于15%，在LOQ附近RSD应小于20%。 准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，可用相对回收率表示，一般应85%～115%范围内，在LOQ附近应在80%～120%范围内。 7、样品稳定性 对含药生物样品在冰冻条件下不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放时间。 8、质控样品 质控样品系将已知量的待测药物加入到生物介质中配制的样品，用于质量控制。一般配制高、中、低三个浓度的质控样品。 10、质量控制 应在生物样品分析方法确证完成之后开始测试未知样品。每个未知样品一般测定一次，必要时可进行复测。每批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。质控样品测定结果的偏差一般应小于20%。 三、志愿受试者 1．志愿受试者条件 性别：男性； 年龄：18～40岁； 体重：标准体重＝[身高（cm）-80]×0.7或[身高（cm）-170]×0.6＋62。一般要求在标准体重±10%范围内；或体重指数[BMI＝体重（kg）／身高（M）2]。BMI应在20～24范围内； 身体状况：无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史；体格检查示血压、心率、心电图、呼吸状况、肝、肾功能和血象无异常； 试验前两周内未服用任何其它药物； 在伦理委员会的监督下，同意签署知情同意书。 2．受试者例数：18例。 四、试验制剂与参比制剂 试验制剂：厄贝沙坦氢氯噻嗪片，本公司研制（150/12.5mg：每片含厄贝沙坦150mg，氢氯噻嗪12.5mg） 参比制剂：厄贝沙坦氢氯噻嗪片市售品（生产企业：Sanofi Winthrop Industries规格150/12.5mg：每片含厄贝沙坦150mg，氢氯噻嗪12.5mg） 五、给药方案 剂量：两制剂均给150／12.5mg（1片/次）。 采用双周期随机交叉试验设计，即将18名受试者随机等分成A、B两组，每组9人，A组先服用参比制剂，后服用受试制剂；B组先服用试验制剂，后服用参比制剂。 表1 分组方案受试者分组给药方案 编号 给药安排* 备注 第一轮 第二轮 1 T R * “R”指参比药物，“T”指试验药； 2 T R 3 R T 4 R T 5 T R 6 T R 7 R T 8