厄贝沙坦氢氯噻嗪片（规格：150mg12.5mg）申报资料04.doc

申报资料04号 厄贝沙坦氢氯噻嗪片（规格： 150mg/12.5mg） PAGE PAGE 27 化学药品注册分类5 奥沙利铂胶囊申报资料之四 PAGE 1 目 录 TOC \o 1-3 \h \z \u 1、品种基本情况 2 2. 药学主要研究结果及评价 4 2.1剂型的选择 4 2.2 处方及制备工艺 4 2.2.1 制剂处方 4 2.2.2 制备工艺 4 2.2.3主要生产设备 6 2.2.4关键步骤和中间体的控制 7 2.2.5工艺验证及评价 8 2.3 质量研究及质量标准 8 2.4 稳定性研究 16 2.4.1影响因素试验 16 2.4.2加速、长期试验 17 2.5产品包装材料研究 17 3、药理毒理主要研究结果及评价 17 3.1.药效学： 17 3.1..1.体外实验 18 3.1.2.体内试验 18 3.1.3.复方制剂的药效学研究（3） 20 3.2.毒理学研究： 20 3.2.1.急性中毒 21 3.2.2.慢性中毒 21 3.2.3.致突变 22 3.3 药代动力学： 22 3.3.1. 厄贝沙坦的药代动力学研究 22 3.3.2. 氢氯噻嗪的药代动力学研究 24 3.3.3. 两药复方制剂的药代动力学研究 24 4、临床试验主要结果及评价 25 5综合分析及评价 27 对主要研究结果的总结及评价 1、品种基本情况 通用名：厄贝沙坦氢氯噻嗪片 英文名：Irbesartan and Hydrochlorothiazide Tablets 汉语拼音：Ebeishatanqinglvsaiqin Pian 本复方制剂由厄贝沙坦和氢氯噻嗪两个成分组成，其中厄贝沙坦化学名为2-丁基-3-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-1,3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮。其化学结构式为： 分子式： C25H28N6O 分子量： 428.5 本品另外一成分氢氯噻嗪化学名为6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物。其化学结构式为： 分子式： C7H8ClN3O4S2 分子量： 297.74 规格和剂型：本品的规格为150/12.5mg：每片含厄贝沙坦150mg，氢氯噻嗪12.5mg，剂型为片剂。 适应证：用于治疗原发性高血压。 该固定剂量复方用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。 用法用量：本品每日1次，空腹或进餐时使用，用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。 推荐患者可对单一成份(即厄贝沙坦或氢氯噻嗪)进行调整。 下列情况下可以考虑由单一成份直接转为固定复方治疗： ·本品150／12.5mg复方可以用于单独使用氢氯噻嗪或厄贝沙坦150mg不能有效控制血压的患者。 不推荐使用每日一次剂量大于厄贝沙坦300rng／氢氯噻嗪25mg。必要时本品可以合用其它降血压药物。 药理作用和作用机制： 主要成分中的厄贝沙坦片，是一种长效的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，主要针对AngⅡ的AT1受体发挥作用。肾素2血管紧张素2醛固酮系统在高血压病中起着重要作用，AngⅡ不仅可引起血管收缩，而且通过激活醛固酮致水钠潴留，导致血压升高。AngⅡ有多种亚受体，目前研究较多的有四种，即AT1 、AT2 、AT3 、AT4，对人体的病理生理起重要调节作用的主要为AT1 、AT2 。AT1 主要存在于血管平滑肌和心脏，小部分存在于脑、肾和肾上腺。AngⅡ对心血管系统的主要作用如血管收缩、细胞生长、细胞迁移、抗利尿钠等均通过AT1 表达，实际上AT1 受体介导了所有已知AngII在高血压中的作用。AT2 受体则具有与AT1 的活化功能相反的调节功能，它的激活能使血管舒张，抑制细胞生长，促进细胞分化、凋亡，并能产生一氧化氮(NO) 。厄贝沙坦是一种非多肽的AT1 的阻滞剂，其对AT1 的抑制作用特异性强，为非竞争性抑制，厄贝沙坦对AT1无部分激活作用，对AT2 无抑制作用，同时对肾上腺素α1 、α2受体、多巴胺受体无作用，对钙通道无抑制作用，对血管紧素转换酶无抑制作用。通过AT1 的抑制作用，厄贝沙坦抑制AngⅡ所引起的血管收缩和血压升高作用，研究表明厄贝沙坦15