厄贝沙坦氢氯噻嗪片（规格：150mg12.5mg）申报资料16.docVIP

申报资料16号 厄贝沙坦氢氯噻嗪片（规格：150mg/12.5mg） PAGE PAGE 12 目 录 TOC \o 1-3 \h \z \u 1．前言 2 2.药理毒理研究总结 3 2.1药效学试验及文献资料（1,2） 3 2.1.1.体外实验 3 2.1.2.体内试验(1) 4 2.1.3.复方制剂的药效学研究（4） 6 2.2药代动力学试验及文献资料 6 2.2.1.厄贝沙坦的药代动力学研究（2） 6 2.2.2.氢氯噻嗪的药代动力学研究(5) 8 2.3毒理学试验及文献资料（2） 10 2.3.1.急性中毒 10 2.3.2.慢性中毒 10 2.3.3.致突变 11 3、对药理毒理研究的综合分析和评价 11 4 参考文献 12 药理毒理研究资料综述 1．前言 厄贝沙坦(Irbesartan，依贝沙坦)是法国赛诺菲圣德拉堡与百时美施贵宝公司共同开发的产品，1997年先后在英国、德国、意大利和西班牙上市，而后在多国上市。厄贝沙坦为血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)受体抑制剂，能抑制AngⅠ转化为AngⅡ，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体(AT1)，对AT1的拮抗作用大于AT2 8500倍，通过选择性地阻断AngⅡ与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。厄贝沙坦主要用于高血压病的治疗。厄贝沙坦为长效及强效AT1受体抑制剂，口服后迅速吸收，副反应小，比氯沙坦钾和缬沙坦的降压效果更好。该药还是欧盟首次批准用于治疗高血压、2型糖尿病、肾病患者的主要降压用药。其复方制剂为厄贝沙坦氢氯噻嗪片Coaprovel于1998年8月获FDA批准，作为治疗高血压的一线药物。厄贝沙坦及其复方制剂上市后，推动了非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂总体市场的发展。2006年，全球厄贝沙坦及其复方制剂市场为23.72亿美元，2007年同比增长了6.41%，达到25.24亿美元。 厄贝沙坦氢氯噻嗪能有效降低轻、中或重度高血压病人的血压，降低程度与ACEI、β阻滞剂和钙拮抗剂等单独或联合使用氢氯噻嗪相当。厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用较单用所增加的疗效对达到治疗指南（JNC7和WHO/ISH）的目标血压十分重要。此外，长期使用厄贝沙坦氢氯噻嗪的耐受性以及每天1片的简单用药方法可能对病人坚持治疗有所帮助。因此，厄贝沙坦氢氯噻嗪对于为降低血压而必须联合用药的病人是合理选择。 本品临床用于治疗原发性高血压。该固定剂量复方用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能控制血压的患者。该药一般所用剂量为：成人常用量：常用的该品起始剂量和维持剂量是每日一次，每次一片氯沙坦钾氢氯噻嗪片（40mg+12.4mg）。对反应不足的患者，剂量可增加至每日一次，每次两片氯沙坦钾氢氯噻嗪片（40mg+12.4mg），且此剂量为每日最大服用剂量。通常，在开始治疗3周内获得抗高血压效果。 本复方制剂由厄贝沙坦和氢氯噻嗪两个成分组成：厄贝沙坦的英文名Irbesartan。分子式是C25H28N6O。化学名称为2-丁基-3-4-2-(1H-四唑-5-基)苯基苄基-1,3-二氮杂螺-4.4壬-1-烯-4-酮。分子式为C25H28N6O，分子量为428.5。结构式为： 氢氯噻嗪的英文名：Hydrochlorothiazide，化学名为6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，分子式 ：C7H8ClN3O4S2，分子量：297.74。 现已有厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂剂型上市，为了给临床增加新的，更好的选择，我们仿制开发了该药。本品属于化学药品6类，为已有国家标准的制剂。其用法用量与已上市的厄贝沙坦氢氯噻嗪片相同，下面将有关药理、药效的文献资料综述如下： 2.药理毒理研究总结 2.1药效学试验及文献资料（1,2） 厄贝沙坦和AT1受体之间的相互作用机制很复杂，受体结合研究中体现竞争性拮抗作用，而在孤立的主动脉中体现不可逆的竞争性拮抗特性。厄贝沙坦相关活动具有高度选择性，该化合物在与许多其他神经递质的受体、离子通道和离子转运机制结合研究中表现不活跃。将厄贝沙坦于人体主动脉平滑肌细胞膜中的AT1受体的亲和性与12个代谢分子的亲和性相比较，研究表明厄贝沙坦与AT1有高度选择性。 而氢氯噻嗪的主要作用分为以下两个方面，一个是对水、电解质排泄的影响：① 利尿作用，尿 钠、钾、氯、磷和镁等离子排泄增加，而对尿钙排泄减少。本类药物作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管（作用较轻）对 氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换，K+分泌增多。其作用机