厄贝沙坦氢氯噻嗪片（规格：150mg12.5mg）申报资料28.docVIP

申报资料28号 厄贝沙坦氢氯噻嗪片（规格：150mg/12.5mg） PAGE PAGE 12 目 录 TOC \o 1-3 \h \z \u 1.临床试验与文献总结 2 1.1.生物药剂学研究总结 2 1.2临床药理学研究总结（3） 4 1.3 临床有效性总结 4 1.3.1.降压治疗 4 1.3.2.降压治疗以外的临床应用 6 1.4 临床安全性总结 7 1.4.1用药/暴露情况（3） 7 1.4.2不良事件（11） 9 1.4.3 实验室检查指标评价与安全性相关的症状体征和其他发现（7） 9 1.4.4特殊人群的安全性 9 2. 临床试验总体评价 11 3. 参考文献 11 国内外相关的临床试验资料综述 厄贝沙坦(Irbesartan，依贝沙坦)是法国赛诺菲圣德拉堡与百时美施贵宝公司共同开发的产品，1997年先后在英国、德国、意大利和西班牙上市，尔后在多国上市。厄贝沙坦为血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)受体抑制剂，能抑制AngⅠ转化为AngⅡ，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体(AT1)，对AT1的拮抗作用大于AT2 8500倍，通过选择性地阻断AngⅡ与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。厄贝沙坦主要用于高血压病的治疗。厄贝沙坦为长效及强效AT1受体抑制剂，口服后迅速吸收，副反应小，比氯沙坦钾和缬沙坦的降压效果更好。该药还是欧盟首次批准用于治疗高血压、2型糖尿病、肾病患者的主要降压用药。其复方制剂为厄贝沙坦氢氯噻嗪片Coaprovel于1998年8月获FDA批准，作为治疗高血压的一线药物。厄贝沙坦及其复方制剂上市后，推动了非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂总体市场的发展。2006年，全球厄贝沙坦及其复方制剂市场为23.72亿美元，2007年同比增长了6.41%，达到25.24亿美元。 厄贝沙坦氢氯噻嗪能有效降低轻、中或重度高血压病人的血压，降低程度与ACEI、β阻滞剂和钙拮抗剂等单独或联合使用氢氯噻嗪相当。厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用较单用所增加的疗效对达到治疗指南（JNC7和WHO/ISH）的目标血压十分重要。此外，长期使用厄贝沙坦氢氯噻嗪的耐受性以及每天1片的简单用药方法可能对病人坚持治疗有所帮助。因此，厄贝沙坦氢氯噻嗪对于为降低血压而必须联合用药的病人是合理选择。 本品临床用于治疗原发性高血压。该固定剂量复方用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能控制血压的患者。该药一般所用剂量为：常用的该品起始剂量和维持剂量是每日一次，每次一片氯沙坦钾氢氯噻嗪片（40mg+12.4mg）。对反应不足的患者，剂量可增加至每日一次，每次两片氯沙坦钾氢氯噻嗪片（40mg+12.4mg），且此剂量为每日最大服用剂量。通常，在开始治疗3周内获得抗高血压效果。 现已有厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂剂型上市，为了给临床增加新的，更好的选择，我们仿制开发了该药。本品属于化学药品6类，为已有国家标准的制剂。其用法用量与已上市的厄贝沙坦氢氯噻嗪片相同，下面将有关临床方面的文献资料综述如下： 1.临床试验与文献总结 1.1.生物药剂学研究总结 胡功允（1）等初步探讨仿制制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪片与参比制剂 CoAprovel中厄贝沙坦的体外溶出曲线和体内生物利用度的关系。方法：测定仿制制剂和参比制剂中厄贝沙坦在多个介质的溶出曲线，采用 f2评价其匹配情况。测定 44 名健康志愿者口服仿制制剂与参比制剂后厄贝沙坦的血药浓度，评价其生物等效性。结果：仿制制剂与参比制剂 CoAprovel的厄贝沙坦在 pH 1.0 和 pH 4.5 介质中溶出匹配，在 pH 4.5+0.4% SDS，pH 6.8，pH 6.8+0.5% 聚山梨酯 20 介质中溶出不匹配。体内生物利用度等效。 受试者口服仿制制剂和参比制剂后，厄贝沙坦的平均药-时曲线见图 1。 健康受试者在口服参比制剂和仿制制剂后，厄贝沙坦的药动学参数见表1。 表1 健康受试者口服仿制制剂和参比制剂后厄贝沙坦的药动学参数 对厄贝沙坦的 AUC0-t、AUC0-inf、Cmax进行对数转换，进行方差分析和双单侧t检验处理，AUC0-t的 90%置信区间为 95.189%~111.018%；AUC0-inf的 90%置信区间为 96.821%~112.036%，均位于80%~125%之内；Cmax的90% 置信区间为97.969%~118.916%，落在 75%~133%之间。tmax经过威尔科克森秩和检验，无统计学差异。按照生物等效性判定标准，认为这两种制剂生物等效。 华雯妍(2)等建立同时测定人血浆中厄贝沙坦